Abstract

1. Introducere

Tulburarea din spectrul autist (TSA) este un grup complex de tulburări de dezvoltare caracterizate prin interacțiuni sociale și comunicare afectate împreună cu comportamente repetitive și restrictive. Dintre TSA, autismul reprezintă tipul principal. Studii epidemiologice recente au raportat rate de prevalență la populația generală de 58-67 / 10.000 [ 1 ] și o incidență de 1 din 68 de copii în 2012 în Statele Unite, sugerând că TSA afectează multe familii și reprezintă o problemă gravă de sănătate publică. Au fost asociați diferiți factori cu dezvoltarea TSA, inclusiv factori genetici și de mediu, cum ar fi deficiențe nutriționale sau supraîncărcări, expunerea la viruși, erori în timpul închiderii tubului neural embrionar, sisteme imune disfuncționale și alergii [ 2 , 3]. Fundalul genetic al TSA este complex și include gene implicate în dezvoltarea sistemului nervos central (SNC) [ 3 ]. Peste 100 de gene și regiuni genomice au fost implicate în etiologia TSA și un număr mai mare de gene (350-400) pot conferi susceptibilitate la autism [ 4 , 5 ]. Dovezile acumulate au evidențiat rolul factorilor de mediu, despre care se crede că joacă un rol mult mai important în TSA decât se presupunea anterior [ 6 , 7 ].

Chiar dacă etiopatogeneza exactă a TSA este slab înțeleasă, în ultimele decenii, cercetările au arătat interacțiunea dintre microbiota intestinală și creier la pacienții cu autism sau alte boli neuropsihiatrice. Un număr considerabil de subiecți cu TSA au disfuncții gastrointestinale semnificative, în special obiceiurile modificate ale intestinului și durerea abdominală cronică, care însoțesc modificările lor neurologice [ 8 ]. Simptomele gastrointestinale (GI) ale persoanelor cu TSA par să se coreleze puternic cu severitatea TEA lor [ 9 ].

Microbiota, o comunitate microbiană de trilioane de microorganisme și cel puțin 1000 de specii bacteriene diferite, puține ciuperci eucariote și viruși, care acoperă fiecare suprafață a corpului uman, joacă un rol contributiv în multe infecții, tulburări mediată imun, boli reumatologice și tulburări a sistemului nervos [ 10 , 11 , 12 ]. Microbiomul, în schimb, este colecția întregii secvențe de genom a acelor microorganisme, constând din mai mult de 5.000.000 de gene [ 13 , 14]. Microbiota intestinală este strict legată de vârsta cronologică a fiecărui individ și modulează fiziologia și metabolismul gazdei prin diferite mecanisme. Rolul microbiotei în sănătate și boală este la fel de crucial pe cât este de complex. Modificările microbiotei intestinale comensale normale duc la o creștere a microbilor patogeni care distrug atât homeostazia microbiană, cât și cea a gazdei. Acest dezechilibru microbian este cunoscut sub numele de disbioză și a fost raportat pe scară largă ca fiind un factor cheie al disregulării multiple a sistemului observat în patogeneza afecțiunilor cardiovasculare metabolice, neuroimune și neurobehaviourale [ 15 , 16 , 17]. Modificarea comunității microbiene intestinale contribuie la fiziopatologia multor afecțiuni gastrointestinale, cum ar fi bolile inflamatorii intestinale, bolile funcționale intestinale, alergiile alimentare, obezitatea și bolile hepatice [ 18 ]. Mai mult, studii recente au sugerat că modificările compoziției microbiotei intestinale (de exemplu, disbioză) la copiii cu TSA pot contribui atât la simptomele gastrointestinale, cât și la cele ale SNC [ 19 , 20 ]. Astfel, cercetările s-au concentrat asupra modificărilor microbiotei intestinale ca factor de risc la persoanele care sunt predispuse genetic la TSA; se consideră că aceste modificări ale microbiotei intestinale influențează riscul de ASD prin influențarea sistemului imunitar și a metabolismului [ 21 , 22 ].

În ultimii ani, mai multe studii au arătat modificări semnificative în compoziția microbiotei intestinale la copiii cu TSA [ 23 , 24 ] și au sugerat că simptomele GI în TSA pot fi o manifestare a procesului inflamator de bază [ 25 ]. În special, disbioza este asociată cu o perturbare a barierei mucoasei care duce la creșterea permeabilității intestinale a peptidelor exogene de origine dietetică sau a peptidelor neurotoxice de origine bacteriană (cum ar fi lipopolizaharida (LPS)) [ 22 ] și la producerea citokinelor inflamatorii [ 25]. ]. Într-adevăr, microbiota intestinală și metaboliții înrudiți joacă un rol crucial în așa-numita „axă intestin-creier” [ 26 , 27 ,28 , 29 ], o rețea fiziologică complexă bidirecțională de comunicare între creier și intestin [ 27 , 30 , 31 ]: perturbarea mecanismelor neuronale, endocrine și metabolice care sunt implicate în semnalizarea intestinului-SNC pare a fi implicată în tulburările neuropsihiatrice , inclusiv autismul și TSA [ 22]. În această lucrare, analizăm dovezile disbiozei în TSA, concentrându-ne pe posibila legătură dintre tulburările gastro-intestinale, inflamația și simptomele neurocomportamentale la copiii cu autism. În cele din urmă, am discutat abordările terapeutice actuale. Originalitatea manuscrisului nostru este analiza necesității de a lua în considerare sau nu importanța tulburărilor gastrointestinale la copiii cu TSA. PubMed a fost utilizat pentru a căuta toate studiile publicate în ultimii 15 ani (de la 1 ianuarie 2003 până la 31 decembrie 2018) folosind cuvintele cheie „autism”, „intestin” și „microbiotă” sau „microbiom”. Au fost găsite aproximativ 250 de articole. Doar cele publicate în limba engleză și care au investigat tulburările neurologice generale, în special tulburările din spectrul autist, au fost incluse în evaluare.

2. Microbiota intestinală

Intestinul uman este locuit de câteva trilioane de microorganisme care trăiesc într-o relație simbiotică cu gazda și reprezintă aproximativ 1 kg din greutatea intestinului [ 32 ]. Colecția tuturor microorganismelor care trăiesc în intestinul uman, cum ar fi multe specii diferite de bacterii cunoscute, viruși, ciuperci, protozoare și arhee, se numește microbiota [ 33 ]. Genomul microbiotei, incluzând atât genele, cât și produsele genetice, este definit ca microbiomul [ 34 ]. Microbiota intestinală adultă sănătoasă este compusă din 4 filuri majore care reprezintă împreună mai mult de 90% din populația totală de bacterii [ 35 ]: Bacteroidete (Gram negative, cum ar fi Bacteroides șiGenuri Prevotella ), Firmicutes (bacterii Gram pozitive aerobice și anaerobe, cum ar fi Lactobacillus , Clostridium și Ruminococcus ), Proteobacteria (de exemplu, speciile Enterobacter ) și Actinobacteria (de exemplu, Bifidobacterium ), urmate de filele minore Fusobacteria și Verrucomicrobia [ 35 ].

Parteneriatul dintre microorganisme și gazdă este esențial pentru sănătate și supraviețuire. În primul rând, microbiota intestinală oferă o barieră împotriva proliferării organismelor patogene și acționează sinergic pentru a metaboliza toxine, medicamente și compuși dietetici și pentru a furniza substanțe nutritive esențiale [ 36 ]. Funcțiile microbiomului intestinal includ producerea de metaboliți precum butiratul sau acidul lactic care pot avea efecte benefice asupra gazdei datorită proprietăților lor antiinflamatorii, antitumigenice și antimicrobiene [ 37 ]. Mai mult, dovezi recente au arătat că microbiomul este implicat în maturarea și funcționalitatea sistemului imunitar adaptiv al gazdei [ 38]. Dezvoltarea și funcția SNC sunt, de asemenea, influențate de producția de metaboliți microbieni [ 35 ]. Un studiu experimental pe animale a arătat că absența microbiotei în timpul vieții timpurii crește căile transcripționale în amigdala, o regiune a creierului implicată în emoții, anxietate și comportamente sociale [ 39 ].

Compoziția microbiotei intestinale variază foarte mult de la naștere până la vârsta adultă. Date recente sugerează că colonizarea inițială a intestinului fătului poate avea loc înainte de naștere în timpul vieții intrauterine prin colonizarea placentară [ 40 ]; apoi, colonizarea ulterioară are loc în timpul nașterii după trecerea prin vagin [ 41 ] sau, în cazul operației cezariene, după contactul cu microbii din mediu [ 35 ]. Alți factori postnatali, cum ar fi terapia cu antibiotice, infecțiile, alăptarea față de hrana cu formulă, stresul, dieta și genetica gazdei, determină compoziția microbiomului [ 42 , 43 , 44 ].

3. Disbioză în tulburarea spectrului autist

O dietă maternă bogată în grăsimi în timpul sarcinii modifică microbiota la nou-născuți și ar putea fi asociată cu TSA la om [ 45 ]. Alăptarea este asociată cu un risc mai scăzut de TSA dacă se continuă timp de 6 luni, în timp ce sugarii hrăniți cu formulă prezintă o reprezentare mai mare a Clostridium difficile în intestin [ 46 , 47 ]. Tratamentele cu antibiotice, chiar dacă sunt întreprinse pentru o perioadă scurtă, pot induce modificări de lungă durată ale microbiotei intestinale, atât la om, cât și la modelele animale [ 48 , 49 ]. Yassour și colab. a demonstrat că copiii tratați cu antibiotice în primii 3 ani de viață au compoziții diferite de microbiomi intestinali [ 50], în timp ce Korpela și colegii săi au arătat că o modificare de lungă durată a microbiotei intestinale la copii după un curs de antibiotice macrolide poate fi asociată cu obezitatea și astmul [ 48 ]. Disbioza intestinală este raportată în mai multe afecțiuni, cum ar fi defecte imunologice, boala Crohn, obezitate, boală inflamatorie intestinală (IBD) și comportamente anormale la copii (inclusiv cei cu TSA) [ 27 , 38 , 51 , 52 ].

Modificări în compoziția microbiotei și a metaboliților săi au fost demonstrate atât la modelele animale de TSA cât și la copii cu TSA, precum și la cei cu tulburare de dezvoltare omniprezentă - nespecificată altfel (PDD-NOS) [ 22 , 28 , 44 , 53 ] . La șoareci, administrarea medicamentului antiepileptic acid valproic (VPA) la femeie în timpul sarcinii induce comportamente sociale asemănătoare autismului și diferențe în filul Firmicutes și Bacteroidetes la descendenți [ 54]. Microbiomul enteric al copiilor cu autism este diferit de cel al fraților neurotipici și al controalelor sănătoase și s-au observat diferențe și între persoanele cu boală autistă (AD) și celelalte ASD care nu îndeplinesc toate criteriile de diagnostic ale AD (de exemplu, PDD -NOS) [ 22 ]. Microflora crescută și diversitatea microbiană redusă caracterizează microbiota intestinală a ASD; această combinație de factori poate duce la creșterea excesivă a bacteriilor dăunătoare contribuind la severitatea simptomelor autiste [ 55 , 56 ].

Prin pirosecvențierea microbiomului intestinal din probe fecale, au fost raportate niveluri mai scăzute ale firului Firmicutes cu o abundență relativ mai mare de bacteroidete [ 23 ]. Bacteroidetele sunt bacterii producătoare de acid gras cu lanț scurt (SFA), iar metaboliții lor, în special acidul propionic, pot influența comportamentul SNC și al autismului prin modularea axei intestin-creier [ 23 ]. De Angelis și colegii săi au demonstrat că abundența Firmicutes este mai mică în probele fecale ale copiilor cu autism decât în ​​probele fecale ale copiilor sănătoși, dar nu au fost observate diferențe între abundența la persoanele cu PDD-NOS și martori [ 22].]. De asemenea, au fost raportate scăderea nivelului genului Bifidobacterium , care ar putea avea un rol protector în autism prin proprietățile sale antiinflamatorii, precum și niveluri reduse de Prevotella, Coprococcus și Veillonellaceae , care sunt responsabile de digestia și fermentarea carbohidraților [ 56 , 57 ]. Lactobacillus, Clostridium, Desulfovibrio, Caloramator, Alistipes, Sarcina, Akkermansia, Sutterellaceae și Enterobacteriaceae s-au dovedit a fi mai abundente la copiii cu ASD și la controalele fraților decât la copiii sănătoși [ 22 , 24 , 55 , 58]. Desulfovibrio , un bacil anaerob care este rezistent la antibiotice comune, cum ar fi cefalosporinele, este mai frecvent la persoanele cu TSA [ 23 , 58 , 59 ]. Copiii cu autism au avut în mod semnificativ mai multe infecții ale urechii și li s-au administrat cantități mai mari de antibiotice decât copiii de control [ 58 ], iar acest lucru poate duce la o creștere excesivă a speciilor Desulfovibrio care produc factori virulenți importanți (adică lipopolizaharide) implicați în patogeneza comportamentelor sociale autiste [ 60 ]. Biopsiile duodenale luate de la pacienții cu TSA cu probleme gastrointestinale au relevat un nivel crescut al genului Sutterella, care este asociat cu metabolismul mucoasei, iar aceste date au fost confirmate de un alt studiu al scaunelor de la copii cu TSA [ 61 , 62 ]. Cu toate acestea, diferențele în compoziția microbiomului intestinal găsite de Finegold în 2010 nu par să fie semnificative statistic între controalele fraților și mai mulți subiecți cu autism. Deoarece există o cantitate mare de dovezi ale mai multor cazuri de TSA în familii, s-a propus că copiii autiști ar putea transmite microbiota lor fecală fraților sau colegilor lor, ceea ce coincide cu dezvoltarea autismului la copiii predispuși [ 23 ]. Dintre filul Firmicutes , creșterea excesivă a genului Clostridiumla copiii cu autism a fost documentată în mai multe studii [ 23 , 57 , 61 , 63 , 64 ]. Parracho și colab. a raportat o incidență mai mare a Clostridium histolyticum la copiii cu autism decât în ​​grupul de control al copiilor sănătoși, iar abundența Clostridium perfringens în scaunele copiilor cu autism a fost confirmată de alte câteva studii [ 24 , 57 , 63 , 64 ]. Posibilul rol al Clostridiumîn etiopatogenia autismului a fost propusă pentru prima dată în 1998 de Ellen Bolte, o mamă a unui copil cu autism regresiv, care a observat apariția modificărilor neurocomportamentale după cursuri repetate de antibiotice și diareea cronică în consecință [ 65 ]. Mai mult, ipoteza Clostridium ca factor de risc potențial pentru TSA a fost susținută de un studiu în care copiii cu autism regresiv au fost tratați cu un curs oral de 6 săptămâni de vancomicină (un antibiotic utilizat împotriva Clostridium ), care a dus la o îmbunătățire semnificativă a atât simptomele neurocomportamentale, cât și cele gastrointestinale [ 66]. Cu toate acestea, simptomele gastro-intestinale recurente și neurocomportamentale au apărut treptat după întreruperea tratamentului, posibil din cauza sporilor de Clostridium care au fost rezistenți la vancomicină și s-ar putea transforma în forme infecțioase mai târziu [ 65 , 67 ]. Clostridiaceae sunt, de asemenea, capabile să producă unii metaboliți, cum ar fi fenoli, p-crezol și derivați de indol, care sunt potențial toxici pentru oameni [ 68 ]; acești metaboliți au fost detectați în probe fecale ale copiilor cu PDD-NOS și în cantități chiar mai mari în probe de la copii cu AD [ 24]. Interesant, o recenzie recentă a postulat rolul glifosatului (GLY), un pesticid de mediu, în patogeneza autismului prin creșterea creșterii Clostridiei producătoare de toxine [ 69 ]. Într-adevăr, Clostridium perfringens și Clostridium botulinum sunt cunoscute ca fiind extrem de rezistente la GLY, spre deosebire de alte bacterii benefice precum Bifidobacterium și Lactobacillus . Astfel, nivelurile de mediu ale GLY pot influența în mod dăunător axa intestin-creier și pot contribui la patogeneza autismului prin alterarea microbiomului și producerea de toxine Clostridium [ 69 ].

Deoarece există dovezi că indivizii autiști au probleme de digerare și malabsorbție, un studiu recent a analizat microbiomul mucoasei duodenale la subiecții cu autism și nu a constatat diferențe în diversitatea bacteriană orală a microbiomului comparativ cu grupul de control sănătos, precum și nicio diferență în dizaharidază. activitate [ 70 ]. Microbiota orală a fost investigată recent, dar nu s-au găsit diferențe în bogăția și diversitatea microbiotei în probele salivare ale persoanelor cu AD și copii sănătoși. Cu toate acestea, la copiii cu TSA a fost observată o diversitate bacteriană minoră, dar statistic mai mică, comparativ cu martorii [ 71 ]. În special, o prevalență scăzută a Prevotella, un microorganism comensal implicat în metabolismul zaharidelor și în biosinteza vitaminelor [ 72 ], a fost detectat în probele salivare și dentare ale persoanelor cu TSA [ 71 ]. Întrucât se crede că pacienții cu autism au afectat digestia carbohidraților [ 61 ], refacerea deficitului relativ de Prevotella poate avea un potențial terapeutic pentru simptomele ASD [ 71 ].

Disbioza în TSA implică nu numai specii bacteriene, ci și drojdii, după cum sa raportat în studii recente [ 24 , 73 , 74 , 75 ]. Candida albicans gastrointestinală este de două ori mai abundentă la copiii cu TSA decât la indivizii normali și poate elibera amoniac și alte toxine, inducând comportamente autiste [ 74 , 75 ]. Cu toate acestea, rolul ciupercilor în TSA nu a fost clar elucidat și sunt necesare mai multe studii cu probe mari.

Pe scurt, deși au fost publicate multe studii privind disbioza în microbiota intestinală a persoanelor cu ASD, există încă puțin consens cu privire la compoziția exactă a microbiomului intestinal care este specifică persoanelor cu ASD, iar unele studii au descris rezultate opuse. Motivul posibil pentru aceste rezultate opuse poate fi lipsa de omogenitate în ceea ce privește vârsta, dieta, tratamentul farmacologic, zona geografică, comorbiditățile și severitatea simptomelor neurocomportamentale și gastro-intestinale la pacienții înscriși. De exemplu, microbiota fecală a persoanelor mai tinere conține proporțional mai puține bacteroidete comparativ cu cea a persoanelor în vârstă [ 76 ], iar profilul microbiomului poate varia în funcție de secțiunea tractului gastrointestinal din care a fost prelevată proba [59 ]. Prin urmare, pentru a compara și evalua corect rezultatele asupra microbiotei intestinale în TSA, sunt necesare studii pe grupuri omogene de pacienți.

4. Anomalii gastrointestinale în tulburarea spectrului autist și „ipoteza inflamației”

Ipoteza unei legături între întreruperea microbiotei intestinale și TSA a provenit din dovezile că copiii cu TSA pot avea tulburări gastrointestinale. Au fost raportate o gamă largă de anomalii GI, cum ar fi diaree, constipație, vărsături, probleme de hrănire, reflux și dureri abdominale [ 25 ]. Conform celor două studii recente, aproximativ 40% dintre pacienții cu TSA se plâng de simptome gastrointestinale [ 77 , 78 ] și, conform unei meta-analize clinice, tulburările funcționale GI apar mai des la copiii cu TSA decât la copiii sănătoși [ 79]. S-a emis ipoteza că prezența unei microbiote modificate asociate cu probleme gastrointestinale la un copil cu predispoziție genetică pentru TSA poate facilita exprimarea unui fenotip autist sau poate crește severitatea simptomelor neurocomportamentale [ 80 ]. Într-adevăr, copiii cu tulburări ASD și GI pot prezenta anxietate mai severă, iritabilitate și sevraj social, comparativ cu cei fără tulburări GI [ 81 ]. Severitatea simptomelor neurocomportamentale pare să crească riscul de a avea probleme gastrointestinale [ 77 ] și invers [ 9]]. În studiul CHARGE (CHildhood Autism Risks from Genetics and Environment), incidența anomaliilor gastro-intestinale a fost asociată cu comportamente mai consistente ale autismului, măsurate prin lista de verificare a comportamentului aberant. Pe de altă parte, severitatea autismului măsurată prin Lista de verificare a evaluării tratamentului cu autism (ATEC) a fost corelată cu un indice de severitate GI mai mare [ 79 ]. Există dovezi din ce în ce mai mari că tulburările gastrointestinale la copiii cu autism pot fi legate de disbioza intestinală din cauza stării inflamatorii [ 82 , 83 , 84 , 85 , 86 ] și a microbiotei fecale anormale atât la pacienții cu boli inflamatorii intestinale, cât și la copii cu TSA cu Tulburările GI sugerează această corelație.

Deși există încă puțin consens, unele studii au demonstrat diferite expresii ale markerilor de inflamație la copiii cu TSA [ 87 , 88 , 89 , 90 ], iar multe recenzii recente indică corelația dintre inflamație și disfuncție imună la copiii cu TSA cu comorbidități GI [ 25 , 81 , 85 ]. Prin compararea profilurilor transcriptomice ale biopsiilor intestinale de la copii cu ASD, colită ulcerativă (UC) și boala Crohn (CD), un grup de cercetători a arătat că profilul transcripțional al țesuturilor ileale și colonice la copiii cu ASD a fost similar cu cel al indivizilor cu boală inflamatorie intestinală [ 82]. Cu toate acestea, alte studii nu au găsit o creștere a calprotectinei fecale, lactoferinei, IgA secretoare sau elastazei la pacienții cu TSA comparativ cu copiii tipici [ 44 , 53 , 83 ]. Cu toate acestea, infiltrarea limfocitelor, monocitelor, celulelor naturale ucigașe și eozinofilelor a fost observată în țesuturile din biopsiile intestinale ale copiilor cu autism, precum și la persoanele cu alte boli, cum ar fi imunodeficiența și alergiile alimentare [ 25].]. O acumulare excesivă de produse finale avansate de glicație (AGE) a fost raportată în creierele cu autism. Prin interacțiunea lor cu RAGE-ul receptorilor putativi, vârstele pot promova neuroinflamarea, stresul oxidativ și degenerarea neuronală. Cu toate acestea, Boso și colegii săi au sugerat o inflamație sistemică ca urmare a disfuncției axei AGE-RAGE la copiii cu autism, cu niveluri mai ridicate de RAGE (adică, receptori pentru produse finale glicante avansate) și ligandul lor proinflamator S100A9 în sângele celor pacienți [ 84 ]. Un studiu recent a arătat că astrocitele derivate de la copii cu TSA au niveluri mai ridicate de citokine proinflamatorii comparativ cu neuronii derivați de control [ 85]], iar acest lucru ar putea contribui la dezvoltarea alterată a neuronilor și a sinapselor la copiii cu TSA [ 7 ].

În spatele acestei „ipoteze de inflamație”, există ideea că o perturbare a barierei epiteliale intestinale, care este implicată fiziologic în controlul tranzitului moleculelor din tractul GI prin joncțiuni strânse, poate duce la alterarea permeabilității intestinului [ 86 ]. Microbiota și metaboliții săi sunt cruciale în menținerea integrității barierei epiteliale; prin urmare, disbioza la pacienții cu TSA poate modifica permeabilitatea intestinului [ 91 ]. Această afecțiune, numită „intestin cu scurgeri” [ 21 ], poate permite trecerea bacteriilor, a toxinelor precum LPS și a metaboliților care activează răspunsul imun și induc o stare inflamatorie în sânge [ 86].]. Sistemul imunitar activat eliberează citokine și chemokine inflamatorii, care pot modula SNC și pot contribui la patogeneza autismului prin influențarea etapelor timpurii ale dezvoltării creierului [ 5 ]. Creșterea nivelului plasmatic de citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina (IL) -1B, IL-6, IL-8, IL-12p40, factorul de necroză tumorală (TNF) -alfa și factorul de creștere transformant (TGF) -beta, precum și celula hiperactivă au fost raportate răspunsuri imune la copiii cu TSA, iar aceste profiluri imune / inflamatorii pot fi legate de severitatea simptomelor neurocomportamentale legate de TSA [ 92 , 93]. Hsiao și colegii săi au constatat un deficit semnificativ în integritatea barierei intestinale la modelele de șoarece de ASD, reflectat de translocația crescută a FITC-dextranului în epiteliul intestinal și în circulație [ 91 ]. În plus, permeabilitatea intestinală mai mare la copiii cu autism a fost demonstrată prin testul mediu de lactuloză / manitol la pacienți și la rudele lor de gradul I [ 53 ]. Copiii cu ASD au, de asemenea, niveluri plasmatice mai ridicate ale zonulinei proteinei care modifică permeabilitatea intestinului decât copiii mici tipici, iar creșterea nivelurilor de zonulină pare legată de severitatea simptomelor autiste [ 85 ]. În schimb, alte rapoarte nu au găsit diferențe în permeabilitatea intestinală la copiii cu vârste mici autiste [ 44 , 94, 95 , 96 ], sugerând că întreruperea barierei intestinale nu poate fi un marker al autismului în toate cazurile, ci doar la copiii cu probleme de TSA și GI. Un studiu recent interesant, realizat de Rose și colegii săi, a inclus patru grupuri de copii și a făcut distincția între copiii cu TSA cu obiceiuri intestinale neregulate (ASDGI), copii cu TSA fără simptome gastrointestinale (ASDNoGI), care în mod obișnuit dezvoltă copii cu simptome gastrointestinale (TDGI) și care dezvoltă în mod obișnuit copii fără curent sau simptome anterioare ale GI (TDNoGI) [ 81 ]. După stimularea TLR-4, comparativ cu grupul ASDNoGI, grupul ASDGI a prezentat niveluri plasmatice crescute de IL-5, IL-15 și IL-17 și o producție mai mică de citokină reglatoare TGFb1 [ 81 ], care este asociată cu scoruri de comportament [ 97]. Mai mult, grupurile ASDGI și TDGI au avut diferite compoziții de microbiomi, sugerând că disbioza la copiii cu ASD este independentă de prezența simptomelor gastrointestinale [ 81 ], confirmând ideea că intestinul și starea de inflamație sistemică pot contribui la patogeneza, în special la copiii cu ASD. cu comorbidități GI.

Mai mult, disbioza intestinală poate influența SNC și modulează emoțiile, anxietatea și comportamentul. Comunicarea bidirecțională între intestin și creier prin căi neuroendocrine și neuroimune, sisteme nervoase autonome și producerea de toxine microbiene reprezintă axa intestin-creier [ 90 ].

În primul rând, după cum sa discutat mai sus, microbiota intestinală contribuie la controlul permeabilității epiteliale intestinale [ 7 , 91 , 93 ].

În al doilea rând, microbiomul intestinal joacă un rol important în maturarea sistemului imunitar al gazdei prin modularea sistemului imunitar înnăscut și adaptativ, în special a celulelor T reglatoare, care previn inflamația [ 36 ]. Disbioza la copii cu TSA duce la activarea sistemului imunitar și la eliberarea citokinelor inflamatorii care reglează SNC prin sistemul vagal [ 7 , 98 , 99 , 100 ].

În al treilea rând, microbiota intestinală poate trimite semnale către SNC prin ENS sau prin fibrele aferente ale nervului vag, atât direct, cât și prin eliberarea neurotransmițătorilor în sânge [ 4 ].

Administrarea Lactobacillus rhamnosus la șoareci a stimulat transcripția receptorilor acidului γ-aminobutiric (GABA) prin nervul vagal, inducând răspunsuri comportamentale și psihologice, dar acest efect a fost inversat după vagotomie [ 101 ]. Mai multe specii bacteriene pot trimite semnale către SNC prin nervul vag [ 4 , 7 ]. În semnalizarea de sus în jos, sistemul nervos autonom și axul hipotalamus-hipofizo-suprarenal influențează microbiota intestinală ca o cale neuroendocrină [ 36 ].

În cele din urmă, microbiota intestinală produce metaboliți precum acizi grași cu lanț scurt (SCFA), compuși fenolici și aminoacizi liberi (FAA), despre care se crede că joacă un rol critic în ASD [ 7 ].

5. Rolul emergent al căii serotoninei în tulburarea spectrului autist Axa intestin-creier

La modelele animale, șoarecii fără germeni (GF) prezintă niveluri mai ridicate de monoamine (noradrenalină, dopamină, serotonină) și niveluri mai scăzute de BDNF și comportamente asemănătoare anxietății decât șoarecii convenționali [ 19 , 102 , 103 ]. Un studiu recent interesant arată rolul neurotransmițătorului serotonină (5-hidroxitriptamină, 5-HT) ca verigă pentru axa intestin-creier în TSA [ 104 ]. În plus, se crede că 5-HT este implicat atât în ​​dezvoltarea SNC, cât și a ENS [ 105 ].

Hiperserotonemia la copiii cu TSA a fost demonstrată încă din anii 1970 [ 106 , 107 ], iar o corelație cu simptomele gastro-intestinale a fost găsită recent de Marler și colegii săi [ 108 ]. Deoarece 90% din 5-HT din sânge integral este sintetizat de celulele enterocromafinei intestinale (EC), s-a postulat că nivelurile mai ridicate de serotonină la copiii cu TSA pot fi cauzate de o hipersecreție gastrointestinală de 5-HT [ 104 ]. Israelyan și Margolis au studiat variantele transportorului de serotonină (SERT) și corelațiile acestora cu hiperserotonemia la copii cu TSA și au încorporat varianta cea mai comună, mutația SERT Ala56, într-un model de șoarece [ 104]]. Cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare pentru a înțelege mai bine dacă agonismul 5-HT poate salva anomalii de comportament și sunt necesare și studii la om.

Cauzele nivelurilor crescute de serotonină la pacienții cu TSA nu sunt doar genetice. Se crede că sunt implicate infecții, tulburări gastro-intestinale și afectarea sistemului imunitar [ 109 , 110 ]. Interesant este faptul că studii recente pe animale au descoperit compoziții modificate de microbiomi în modele de șoarece ASD care au fost asociate cu tulburări GI și creșterea producției intestinale de 5-HT [ 111 , 112 ], susținând o conexiune între producția de serotonină enterică și disbioză. Un studiu clinic efectuat pe copii cu tulburări ASD și GI a arătat că, în comparație cu copiii cu ASD și fără simptome GI, copiii cu tulburări ASD și GI au prezentat o prevalență mai mare a Clostridialesspecii pe mucoasa intestinală, care a fost asociată cu niveluri crescute de citokine, serotonină și triptofan în biopsiile mucoasei [ 113 ]. Cu toate acestea, la copii cu TSA a fost raportată hiposerotonemie, sinteză mai scăzută a 5-HT în creier [ 114 ]. Potrivit lui De Theije, datorită inflamației intestinale de grad scăzut, celulele EC, mastocitele și trombocitele sunt stimulate să producă serotonină, ceea ce duce la dismotilitate intestinală și la consumul de triptofan [ 80].]. Pe de altă parte, triptofanul este un precursor pentru un număr de metaboliți, în special kinurenina și serotonina. În consecință, este disponibil mai puțin triptofan pentru sinteza serotoninei în creier, ceea ce poate explica starea de spirit și tulburările cognitive asociate cu TSA, deoarece o reducere a triptofanului în dietă pare să agraveze comportamentul autist la adulți. Disbioza poate afecta direct disponibilitatea triptofanului către gazdă prin scăderea numărului de aminoacizi care sunt absorbiți din dietă [ 4 ].

Cu toate acestea, dovezile clinice ale unei legături între hiperserotonemie și comportamentele autiste (adică stereotipie, afectare socială) sunt încă inconsistente [ 115 , 116 ]. Nici adăugarea triptofanului în dietă, nici inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei (ISRS, adică care crește nivelul creierului de serotonină) la copiii cu ASD nu s-au dovedit a fi tratamente eficiente.

6. Calea metaboliților intestinali-microbieni

Bacteriile intestinale produc toxine, metaboliți și co-metaboliți care pot traversa barierele intestin-sânge și sânge-creier, influențând astfel creierul, comportamentul și intestinul [ 117 ]. Datorită tehnicilor eficiente de măsurare a metabolomicii, a fost posibilă identificarea alterărilor diferiților metaboliți din ASD prin analize ale probelor urinare, serice și fecale [ 22 , 62 , 118 ]. Copiii cu TSA au niveluri ridicate de fecal [ 22 ] și urinar [ 119 ] de p-crezol și co-metabolitul său p-crezil sulfat, care sunt compuși fenolici care sunt produși de bacterii și care exprimă enzime care sintetizează p-crezol (adică, C. difficile , Bifidobacterium ) [42 ]. Expunerea timpurie la p-crezol poate contribui la severitatea simptomelor comportamentale și a afectării cognitive la copiii cu ASD, precum și la infecții intestinale și tulburări gastrointestinale [ 119 , 120 ]. Au fost raportate, de asemenea, niveluri ridicate de SCFA în scaunele copiilor cu TSA [ 62 , 117 ].

Potrivit lui De Angelis și colegilor săi, copiii cu TSA aveau niveluri mai ridicate de acid propionic și acid acetic, dar niveluri mai scăzute de acid butiric [ 22 ]. SCFA, cum ar fi acidul acetic (AA), acidul propionic (PPA) și acidul butiric (BA), sunt produsele finale de fermentație ale carbohidraților nedigerați [ 121 ] și se crede că sunt implicați în patogeneza ASD [ 122 ] . Mecanismele prin care SCFA influențează SNC includ modificarea funcțiilor mitocondriale și modularea epigenetică a genelor asociate cu ASD. PPA, produs de specii asociate cu ASD (de exemplu, Clostridia , Bacteroides și Desulfovibrio ) este utilizat ca conservant în industria alimentară [ 67] și are mai multe funcții, cum ar fi modularea sintezei și eliberării neurotransmițătorilor [ 123 ], efecte antiinflamatorii și antibacteriene și modularea metabolismului mitocondrial și lipidic [ 121 ]. PPA poate induce, de asemenea, comportamente autistice la rozătoare [ 117 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 ].

Acidul butiric (BA) este un alt SCFA produs de microbiomul intestinal care modulează transportul transepitelial intestinal și joacă un rol în funcția mitocondrială, stimulând fosforilarea oxidativă și oxidarea acizilor grași [ 129 ]. Administrarea BT poate fi terapeutică în mai multe afecțiuni neurologice, cum ar fi demența și depresia [ 130 , 131 , 132 ], posibil datorită căilor de stres fiziologic reglate în sus [ 133 ]. La modelele animale de TSA, BA modulează pozitiv expresia genei neurotransmițătorului prin inhibarea histonei deacetilază și, contrar acțiunii PPA, poate salva anomalii de comportament la șoareci [ 134 , 135]. Într-un studiu recent interesant, Rose și colegii săi au arătat rolul BA în disfuncția mitocondrială observată în TSA [ 133 ]. Ei au dezvoltat un model de linie celulară limfoblastoidă (LCL) de ASD cu un subset de LCL care prezintă disfuncție mitocondrială și au demonstrat că BA are un efect pozitiv asupra celulelor atât ale copiilor sănătoși, cât și ai copiilor cu ASD care se află sub stres fiziologic. Sunt necesare studii in vivo suplimentare pentru a evalua efectul terapeutic potențial al BA în multe boli asociate cu disfuncție mitocondrială, cum ar fi TSA. Copiii cu TSA au, de asemenea, un metabolism neregulat al aminoacizilor liberi (FAA), care sunt derivați din hidroliza proteinelor și peptidelor [ 136 ].

Concentrația FAA totală și individuală în probele fecale sa dovedit a fi mai mare la copiii cu autism decât la copiii sănătoși și copiii cu PDD-NOS, iar aceste date se corelează cu prevalența bacteriilor proteolitice la copiii cu autism [ 22 ]. Glutamatul, care se găsește la cele mai înalte niveluri la persoanele cu ASD, este un aminoacid care acționează ca neurotransmițător în SNC și se crede că este implicat în etiopatogeneza tulburărilor neurodezvoltării [ 137 ]. În schimb, niveluri mai scăzute de glicină, serină, treonină, alanină, histidină și glutamil aminoacizi, precum și niveluri scăzute de antioxidanți, au fost observate la copiii cu ASD care utilizează metabolomica în probele urinare [ 136]. Copiii cu TSA au o excreție urinară mai mare a triptofanului, precursorul 5-HT și a fragmentelor sale de degradare, care este similară cu constatările asociate cu alte afecțiuni neuropsihiatrice [ 138 ]. În plus, nivelurile crescute de 2 (4-hidroxifenil) propionat, taurocholenat sulfat [ 136 ] și acid 3- (3-hidroxifenil) -3-hidroxipropanoic au fost detectate în probele urinare ale copiilor cu ASD [ 22 , 138 , 139 ] și s-au observat, de asemenea, niveluri semnificativ mai scăzute de 3- (3-hidroxifenil) propionat și 5-aminovalerat [ 136 ]. În special, acidul 3- (3-hidroxifenil) -3-hidroxipropanoic este un metabolit al fenilalaninei al Clostridiumși s-a demonstrat că induce comportamente asemănătoare autismului la modelele animale [ 139 ].

Mai mulți factori, cum ar fi dieta, microbiomul intestinal și diferite expresii genetice, pot explica aceste descoperiri la pacienții cu TSA. Caracterizarea metabolomică a TSA ar putea ajuta la dezvoltarea de noi strategii de diagnostic, precum și abordări terapeutice bazate pe dietă și restabilirea microbiotei intestinale fiziologice.

7. Intervenții dietetice: Care este dovada?

Intervențiile dietetice la copiii cu TSA sunt foarte populare, dar ar putea fi potențial dăunătoare. Dietele restrictive limitează și mai mult varietatea consumului de alimente, deoarece indivizii cu TSA prezintă deja comportamente dificile în alimentație, astfel încât dietele restrictive pot duce la deficiențe de macronutrienți și micronutrienți [ 140 , 141 ]. Pe de altă parte, s-a demonstrat că o dietă mediteraneană afectează microbiota intestinală și metabolomul asociat, precum și bolile cardiovasculare și rezultatele sănătății neurocomportamentale [ 142 , 143 , 144 , 145 ]. Astfel, investigarea efectelor fiziologice ale intervențiilor dietetice pe axa intestin-creier este esențială pentru înțelegerea diferitelor diete terapeutice potențiale.

Persoanele cu TSA par să aibă o activitate enzimatică digestivă scăzută (de exemplu, enzime zaharide) și o digestie afectată a proteinelor care, împreună cu permeabilitatea intestinală crescută, ar putea fi responsabile pentru nivelurile crescute de peptide dietetice urinare, modificarea profilurilor de aminoacizi plasmatici și niveluri ridicate de fecale. metaboliții putrefactivi (adică acidul propionic) raportați la copiii cu TSA [ 146 ]. Aceste constatări au apărut din „teoria excesului de opiacee”, care nu este acceptată pe scară largă, care susține că produsele descompuse ale proteinelor dietetice, în special cazeina și glutenul, acționează ca agoniști ai receptorilor opioizi care pot exercita efecte asupra SNC și neurocomportamentelor [ 147].]. Principala premisă a acestei teorii este că autismul este rezultatul unei tulburări metabolice. Peptidele cu activitate opioidă derivate din surse dietetice trec printr-o membrană intestinală anormal de permeabilă și intră în SNC pentru a exercita un efect asupra neurotransmisiei, precum și a produce alte simptome bazate pe fiziologie. O dietă extinsă fără gluten și fără cazeină (GF / CF) la pacienții cu TSA pare să reducă nivelul peptidelor urinare și să îmbunătățească comportamentul [ 148 ], dar dovezile de susținere sunt încă slabe și limitate [ 149 ]. În plus, dietele GF și CF reduc doar nivelurile a două toxine, gluteomorfine și caseomorfine, dar nu pot vindeca mucoasa sau restabili compoziția microbiotei intestinale [ 150 ]. Studiile privind eficacitatea dietei GF / CF sunt contradictorii [ 53, 151 , 152 ]. Diferitele rezultate pot fi explicate prin înlocuirea proteinelor din grâu și lactate cu alte tipuri de proteine ​​(de exemplu, din porumb sau leguminoase) care sunt, de asemenea, greu de digerat de un intestin fragil și aportul crescut de carbohidrați simpli, care favorizează creșterea excesivă a substanțelor toxice. bacterii din intestinul copiilor cu TSA [ 146 ]. Datorită eterogenității subtipurilor ASD, este rezonabil să presupunem că cel puțin un subgrup al acestor copii care au probleme gastrointestinale cu permeabilitate intestinală crescută sau alergii alimentare ar putea răspunde și beneficia de o dietă GF / CF, rezultând îmbunătățiri în ambele Simptome GI și neurocomportamentale [ 153 ].

S-au raportat îmbunătățiri ale controlului convulsiilor și ale simptomelor neurocomportamentale la modelele animale ASD și la copiii cu tipuri ușoare-moderate de ASD ca urmare a urmării unei diete ketogenice (KD, adică o dietă bogată în grăsimi care a demonstrat efecte benefice asupra disfuncției mitocondriale și epilepsie) [ 154 , 155 ]. Din păcate, acești copii au prezentat și efecte adverse, inclusiv constipație, hipercolesterolemie cu risc inflamator mai mare, nereguli menstruale și condiții care pot pune viața în pericol, precum vărsături și deshidratare [ 155].]. Efectele secundare periculoase și creșterea bacteriilor dăunătoare în microbiota intestinală asociate cu numărul limitat de rezultate pozitive după administrarea KD, necesită mai multe cercetări în acest domeniu. Principalele limitări ale tuturor studiilor de intervenție dietetică sunt durata scurtă a tratamentului, lipsa unei diviziuni în subgrupuri cu și fără probleme GI și lipsa testării conformității [ 146 ].

Administrarea probioticelor ar putea reprezenta o alternativă potențială mai bună la intervențiile dietetice restrictive, deoarece, pe lângă siguranța și toleranța generală, probioticele pot vindeca mucoasa intestinală, pot proteja bariera epitelială prin producerea de mucină și fortificați joncțiunile strânse, pot crește producția de enzime digestive și antioxidanți și modulează răspunsul imun [ 141 ].

8. Perspective terapeutice

În prezent, nu există terapii definitive sau eficiente pentru TSA. Tratamentele aprobate și recomandate pentru TSA includ în esență reabilitarea, terapia educațională și abordările psiho-farmacologice [ 140 ]. Acest lucru i-a determinat pe părinți să caute tratamente alternative fără dovezi științifice solide; aceste tratamente, cum ar fi administrarea de vitamine și alte suplimente sau adoptarea dietelor de eliminare, sunt adesea costisitoare și potențial periculoase (adică o dietă fără gluten și fără cazeină) [ 156 ]. Suplimentarea cu vitamina A (VA) poate influența pozitiv microbiomul intestinal, dar rămâne neclar dacă concentrația VA este asociată cu simptome ale autismului [ 157]. Utilizarea antibioticelor în TSA este controversată. Copiii cu TSA experimentează semnificativ mai multe infecții ale urechii și utilizează cantități mai mari de antibiotice decât copiii care nu sunt TEA [ 157 , 158 ]. În timpul sarcinii, utilizarea antibioticelor poate fi un factor de risc pentru autism [ 159 ]. În schimb, un studiu clinic cu 10 copii cu TSA a arătat îmbunătățiri ale comportamentelor autiste la 8 dintre copiii mici după un curs oral scurt de vancomicină [ 64 ].

Datorită rolului emergent al disbiozei intestinale în TSA, cercetările se concentrează pe reechilibrarea microbiotei intestinale ca o posibilă abordare terapeutică pentru astfel de boli; această abordare include administrarea orală pre-probiotică și FMT.

Prebioticele sunt compuși nedigestibili (adică, inulină, oligozaharide) care sunt metabolizați de tractul intestinal și susțin proliferarea bacteriilor intestinale benefice precum Lactobacili și Bifidobacterii [ 160 ]. De exemplu, s-a demonstrat că galacto-oligozaharidele (GOS) au un efect bifidogen la copiii autiști și non-autiști [ 161 ] și pot suprima răspunsul la stres neuroendocrin și ameliora vigilența atențională la voluntarii sănătoși [ 162 ].

Cu toate acestea, studiile s-au concentrat în principal pe rolul potențial al probioticelor în tratamentul TSA. Probioticele sunt microorganisme nepatogene vii care pot oferi beneficii pentru sănătate într-o varietate de condiții, cum ar fi obezitatea, IBD, cancerul colorectal și bolile neurologice [ 5 , 35 ]. Mai multe studii preclinice au arătat efectele potențiale benefice ale probioticelor în tratarea bolilor neurologice [ 91 , 163 , 164 , 165 , 166 , 167 , 168 ], ale căror constatări au fost confirmate de studiile clinice efectuate pe oameni [ 169 , 170 ].

Transplantul de microbiote fecale (FMT) și terapia de transfer a microbiotei (MTT), un protocol FMT modificat, au atras recent interesul cercetătorilor datorită eficacității lor în tratamentul infecțiilor recurente cu Clostridium difficile [ 171 ] și rolului lor promițător în tratamentul IBD [ 172 ]. FMT constă în transferul microbiotei fecale de la voluntari sănătoși la pacienții cu disbioză intestinală [ 5 ], iar acest lucru poate ameliora simptomele GI și neurobehavioural la copiii cu TSA prin reechilibrarea microbiotei intestinale fiziologice [ 173 ].

9. Terapia de transfer cu microbiota

Terapia de transfer cu microbiota (MTT) pare a fi o nouă abordare alternativă și promițătoare pentru tratarea disbiozei intestinale în TSA. Într-un studiu clinic deschis, Kang și colegii săi au dezvoltat un protocol FMT modificat (MTT) care a constat în 14 zile de tratament oral cu vancomicină, urmat de 12-24 ore de curățare a intestinului în repaus alimentar și apoi administrare orală sau rectală a microbiotei intestinale umane standardizate. (SHGM) timp de 7-8 săptămâni [ 159 ]. Cercetătorii au observat îmbunătățiri ale simptomelor comportamentale ale ASD care au continuat timp de 8 săptămâni după terminarea tratamentului și o bună toleranță la pacienții înrolați (7-16 ani). Este necesar un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, pentru a confirma aceste rezultate promițătoare.

10. Administrarea probioticelor în tratamentul tulburărilor de spectru autist

Deoarece probioticele pot reduce inflamația intestinului și ameliora simptomele GI la copiii cu IBD [ 174 , 175 , 176 , 177 ], s-a postulat că probioticele pot reduce starea inflamatorie și pot reduce simptomele comportamentale la copiii cu TSA [ 25 ].

Cel mai interesant studiu preclinic al probioticelor în tratamentul ASD a fost efectuat de Hsiao și colegii săi pe modelul activării imune materne (MIA) a ASD, în care au fost afișate fie comportamente autistice, fie tulburări gastrointestinale cu microbiota intestinală anormală. Administrarea orală de Bacteroides fragilis (1 × 10 9 CFU) într-un model preclinic al descendenților MIA a îmbunătățit permeabilitatea intestinală, a restabilit microbiota intestinală și a îmbunătățit comportamentele autistice [ 91 ], sugerând modularea microbiană ca tratament eficient și sigur pentru TSA . Interesant, în Midel timpurie numai Bacteroidetesși nici o altă specie nu ar putea ameliora anxietatea, stereotipul și comportamentele afectate din punct de vedere comunicativ, indicând faptul că terapia probiotică necesită o anumită specificitate [ 35 ].

Există dovezi din ce în ce mai mari că obezitatea maternă și diabetul sunt legate de autism [ 178 , 179 ]. O dietă maternă bogată în grăsimi (MHFD) a indus modificări ale compoziției microbiomului intestinal și retragerea socială a descendenților [ 180 ]. În special, administrarea Lactobacillus reuteri , dar nu și a altor specii de probiotice, ar putea inversa anomaliile comportamentale sociale, dar nu și comportamentele repetitive și anxietatea, sugerând din nou specificitatea efectelor printre tulpinile de probiotice. Mai mult, Lactobacillus reuteri a crescut nivelurile de oxitocină implicate în sistemul de recompensare a dopaminei mezolimbice, despre care se crede că este neregulat în ASD [ 180 , 181 ].

Un studiu recent efectuat pe hamsteri în care comportamentele asemănătoare autismului au fost induse de administrarea de PPA și clindamicină au studiat efectul terapeutic al unui tratament oral de trei săptămâni cu un amestec de tulpini Bifidobacteria și Lactobacilli (ProtexinR). Clindamicina și PPA au crescut excitotoxicitatea glutamatului cerebral la hamsteri, inducând o epuizare a Mg 2+ și GABA [ 182 ]. Studiile anterioare pe animale au arătat că deficiența de Mg 2+ , rezultând un exces de Ca 2+ și glutamat, ar putea sta la baza comportamentelor sociale repetitive și afectate [ 127 , 128 ]. Mai mult, modificări ale microbiotei intestinale odată cu apariția Clostridiumspeciile au fost detectate în probele de scaun de hamsteri tratați cu clindamicină și PPA. Administrarea ProtexinR a fost eficientă în reechilibrarea microbiomului anterior și în contracararea excitotoxicității glutamatului [ 182 ].

Studiile clinice efectuate pe copii pentru a studia efectul probioticelor asupra bolilor neurologice au investigat în cea mai mare parte TSA [ 35 ]. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a recrutat 62 de copii cu ASD cu vârste cuprinse între 3 și 16 ani cărora li s-a administrat Lactobacillus plantarum WCFS1 (doză zilnică, 4,5 × 10 10CFU) timp de trei săptămâni. Copiii au fost împărțiți în două grupuri: grupul I a primit un placebo în prima perioadă de hrănire (3 săptămâni) și un probiotic în timpul celui de-al doilea (3 săptămâni) și invers pentru grupul II. Impactul comportamental / emoțional al ambelor regimuri de hrănire (probiotic și placebo) a fost evaluat printr-o Listă de verificare a comportamentului de dezvoltare (DBC-P) standardizată. Nu au fost raportate diferențe între cele două perioade de hrănire. Cu toate acestea, scorurile de comportament și probleme emoționale au fost semnificativ mai mari ( p <0,05) la momentul inițial comparativ cu cele din timpul perioadelor probiotice și placebo [ 183 ].

Suplimentarea orală cu Lactobacillus acidophilus de două ori pe zi timp de 2 luni într-un studiu de cohortă a 22 de copii (interval de vârstă 4-10 ani) cu TSA le-a ameliorat capacitatea de concentrare și îndeplinire a unor comenzi precum urmarea instrucțiunilor. Din păcate, nu au fost raportate efecte asupra afectării comportamentale sau emoționale [ 184 ]. Tomova și colegii săi au investigat microflora fecală a 10 copii cu autism prin reacție în lanț în timp real a polimerazei (PCR). Abundența Desulfovibrio spp. în scaun și tulburări GI la pacienții cu autism puternic corelați cu severitatea comportamentelor autiste. Supliment alimentar cu o capsulă de „Copii Dophilus” (3 tulpini de Lactobacillus , 2 tulpini de Bifidobacteriumși o tulpină de Streptococcus ) la copiii cu autism de trei ori pe zi timp de 4 luni, a normalizat raportul Bacteroidetes / Firmicutes și Desulfovibrio spp. abundență și niveluri reduse de TNFα în scaunele lor [ 59 ]. Cu toate acestea, nu a fost efectuată nicio evaluare clinică după administrarea probiotică.

Un studiu clinic randomizat a fost efectuat pe 75 de sugari care au fost urmăriți timp de 13 ani; Lactobacillus rhamnosus GG a fost administrat la 40 de subiecți în primele șase luni de viață și un placebo a fost administrat celorlalți participanți. La vârsta de 13 ani, 6 din cei 35 de pacienți din grupul placebo au fost diagnosticați cu sindromul Asperger (SA) sau tulburare de deficit de atenție / hiperactivitate (ADHD), dar niciunul dintre participanții la grupul cu probiotice nu a fost diagnosticat cu aceste afecțiuni ( p = 0,008). S-a postulat că administrarea Lactobacillus la începutul vieții poate reduce riscul de a dezvolta în continuare TSA sau ADHD; cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii de confirmare. Mai mult, administrarea probiotică ar putea acționa independent de modificările microbiotei intestinale [ 185].

Două rapoarte de caz au arătat o regresie a simptomelor autiste după administrarea probiotică [ 186 , 187 ], care a fost inversată după terminarea terapiei. VSL # 3 (un amestec cu mai multe tulpini de 10 probiotice) administrat zilnic unui băiat cu TSA și cu insuficiență cognitivă severă i-ar putea inversa simptomele neurocomportamentale și GI [ 187 ].

Un sondaj efectuat pe îngrijitori a arătat că administrarea zilnică a Delpro ® , un amestec de cinci tulpini probiotice cu imunomodulatorul Del-Immune V ® ( lizatul Lactobacillus rhamnosus V), timp de 21 de zile la copiii cu ASD poate îmbunătăți mai multe domenii (vorbire, limbaj, comunicare, sociabilitate, cognitiv și comportament), astfel cum a fost evaluat prin Lista de verificare a evaluării tratamentului cu autism (ATEC) [ 188 ]. Cu toate acestea, acesta nu este un studiu clinic controlat validat și nu putem interpreta cu exactitate aceste rezultate în comparație cu celelalte.

Un studiu recent a inclus 30 de pacienți cu TSA între 5 și 9 ani cărora li s-a administrat o formulă suplimentară care conține Lactobacillus acidophilus , Lactobacillus rhamnosus și Bifidobacteria longum timp de 3 luni și care au fost apoi evaluați prin ATEC. Scorurile generale ATEC au scăzut semnificativ după tratamentul probiotic ( p = 0,0001) și s-a raportat o scădere semnificativă a severității simptomelor autiste în categoriile de vorbire / limbaj / comunicare ale ATEC ( p <0,0001) [ 189 ].

Interesant, un studiu controlat randomizat încă în desfășurare va determina efectul unei suplimentări de 6 luni cu Vivomixx ® , un amestec probiotic care conține o tulpină de Streptococcus thermophilus DSM 24731 , trei tulpini de Bifidobacterium și patru tulpini de Lactobacillus, la copii cu ASD cu sau fără simptome gastrointestinale. Protocolul de dozare include 2 doze pe zi pentru prima lună și o doză pe zi în următoarele 5 luni de tratament. O evaluare clinică va fi efectuată pe grupurile tratate cu probiotice (cu și fără simptome GI) și cu placebo (cu și fără simptome GI) pentru a evalua posibilele îmbunătățiri ale simptomelor GI, afectarea cognitivă și a limbajului, severitatea autismului și simptomele comportamentale. Mai mult, modificările biomarkerilor plasmatici, urinare și fecale legate de disbioză și tiparele neurofiziologice vor fi analizate după tratamentul probiotic [ 140 ]. Dimpotrivă, alte investigații au arătat că probioticele nu pot inversa disbioza și că pot fi studiate alte intervenții (de exemplu, bacterii modificate) [ 190].

Pe scurt, posibilul efect pozitiv al tratamentului probiotic asupra simptomelor neurocomportamentale la copiii cu TSA este încă controversat. Principalele limite ale studiilor clinice menționate mai sus sunt lipsa de omogenitate la pacienții înrolați (adică vârsta, prezența / absența simptomelor gastrointestinale, diferite terapii și obiceiuri dietetice), dimensiunile reduse ale probelor, durata distinctă și numărul de probiotice administrate, de asemenea. ca diferite scale utilizate pentru evaluarea simptomelor autiste după tratament.

tabelul 1 rezumă principalele studii clinice efectuate asupra efectelor probioticelor asupra copiilor cu TSA.

tabelul 1

Principalele studii clinice efectuate asupra efectelor probioticelor asupra copiilor cu tulburare de spectru autist (TSA).

11. Concluzii

Modificările în compoziția microbiomului intestinal au fost confirmate la copiii cu TSA. Cu toate acestea, datele disponibile nu ne permit să definim un profil caracteristic și unic al TSA, iar unele rezultate sunt contradictorii, probabil din cauza eterogenității pacienților înrolați. Disfuncțiile intestinului sunt frecvente la copii cu TSA și se pot corela cu severitatea autismului, dar nu sunt prezente în toate cazurile de TSA. Această constatare sugerează că ar trebui să luăm în considerare două subtipuri de ASD, cu un grad diferit de inflamație care joacă un rol posibil în etiopatogeneza ASD asociată cu comorbidități GI. Această dihotomie a prezenței sau nu a tulburărilor gastro-intestinale la pacienții cu TSA poate explica rezultatele neconvenționale ale studiilor privind disbioza și TSA [ 191 , 192].]. Dintre toate abordările terapeutice ale autismului, a fost investigată utilitatea potențială a probioticelor în reducerea simptomelor autiste. Studiile clinice cu copii au sugerat rezultate promițătoare, dar acestea sunt încă limitate și nu au evaluări de siguranță și tolerabilitate. În plus, există mai multe limitări în metodele de analiză a microbiotei, reducând posibilitatea abordării metabolomice țintite [ 193 ]. Sunt necesare alte studii clinice bine concepute, randomizate, controlate cu placebo, pentru a valida eficacitatea probioticelor în tratamentul ASD și pentru a identifica tulpinile, doza și calendarul adecvate ale tratamentului sursa:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6471505/