Un nou studiu dezvăluie un rol critic al ASXL2 în menținerea funcțiilor normale ale HSC și suprimarea afecțiunilor maligne mieloide

O nouă cercetare publicată în Nature Communications a raportat că pierderea Asxl2 modifică auto-reînnoirea și soarta celulelor stem hematopoietice (HSC), ducând la o boală asemănătoare sindromului mielodisplazic la șoareci. Studiul, realizat de Dr. WANG Qianfei de la Institutul de Genomică din Beijing, Academia Chineză de Științe și Dr. YANG Fengchu și XU Mingjiang de la Universitatea din Miami Miller School of Medicine, au dezvăluit un rol esențial al ASXL2 în menținerea funcțiilor normale ale HSC.Celulele stem hematopoietice (HSC) sunt celulele stem care dau naștere tuturor liniilor de celule sanguine. Echilibrul dintre auto-reînnoirea HSC și specificarea descendenței este guvernat de interacțiunea dintre stimuli multipli, inclusiv factorii epigenetici.Alterările epigenetice joacă un rol critic în afecțiunile maligne mieloide prin stabilirea unor profiluri specifice de expresie a genelor. ASXL2, ca o proteină Polycomb presupusă, este frecvent mutată în afecțiunile maligne mieloide și se asociază cu o incidență cumulativă mai mare a recăderilor.Pentru a investiga rolul ASXL2 în hematopoieza normală și malignă, oamenii de știință au utilizat un model murin cu knockout Asxl2 pentru a determina fenotipurile bolii ale pierderii Asxl1 și efectele asupra modificărilor histonelor și a transcriptomului.Ei au descoperit că pierderea Asxl2 a dus la o boală asemănătoare sindromului mielodisplazic (MDS) la șoareci, evidențiată de pancitopenie, trăsături displazice ale celulelor mieloide și diferențierea înclinată către liniile mieloide.Șoarecii Asxl2-/- au afișat o frecvență crescută a HSC-urilor pe termen lung (LT). Celulele de măduvă osoasă (BM) de la șoarecii Asxl2-/- sau Asxl2+/- au indus o transformare leucemică la receptorii iradiați letal, indicând un efect autonom de celule al pierderii Asxl2 asupra patogenezei malignităților mieloide.

 Analizele ARN-seq și bioinformatice au identificat gene exprimate aberant în celulele BM Lin-cKit+ (LK) de la șoareci Asxl2-/-, care au fost asociate cu funcția HSC, apoptoza celulară și mielopoieza.Analiza de integrare a ARN-seq și ChIP-seq a arătat că H3K27ac și H3K4me1/2, care sunt asociate cu transcripția activă, au fost modificate la loci genomici specifici în celulele Asxl2-/- LK.Foarte important, expresia modificată a genei a fost asociată cu aceste semne de histone dereglate. În total, aceste date au demonstrat că ASXL2 reglează programul transcripțional hematopoietic prin modificări ale histonelor, pentru a menține funcțiile normale ale HSC și pentru a suprima tumorile maligne mieloide.În ultimii ani, studiile de genomică a cancerului au arătat că clonele pre-leucemice sunt necesare pentru patogeneza malignităților hematopoietice. Alterările somatice ale regulatorilor epigenetici, inclusiv ASXL2 , sunt recurente la pacienții cu afecțiuni maligne mieloide, inclusiv SMD și leucemie mieloidă acută. Aceste mutații somatice sunt evenimente critice în clonele pre-leucemice.Acest studiu dezvăluie un rol esențial al ASXL2 în menținerea funcțiilor HSC și suprimarea afecțiunilor maligne mieloide, oferind o mare promisiune pentru diagnosticarea precoce și tratamentul viitor al cancerelor.Această lucrare a fost susținută parțial de granturi de la Programul național de cercetare de bază cheie din China Fundația Națională de Științe Naturale din China și Academia Chineză de Științe.ASXL2, care este frecvent mutat în afecțiunile maligne mieloide, joacă un supresor tumoral în menținerea funcțiilor HSC prin modificări ale histonelor (Imagine de grupul lui WANG Qianfei)ASXL1, ASXL2 și ASXL3 sunt omologi umani ai Drosophila Asx (piepteni sexuali suplimentari) și funcționează ca regulatori epigenetici prin recrutarea complexelor represoare ale grupului Polycomb (PRC) și complexelor activatoare ale grupului Trithorax. 13 12 Proteinele ASXL pot interacționa cu BAP1, NCOA1, EZH2, WTIP și receptorii nucleari, ceea ce sugerează diverse funcții ale membrilor familiei ASXL în reglarea epigenetică și transcripțională.

Mutațiile pot rezulta din erori în replicarea ADN-ului în timpul diviziunii celulare, expunerea la mutageni sau o infecție virală . Mutațiile germinale (care apar în ovule și spermatozoizi) pot fi transmise descendenților, în timp ce mutațiile somatice (care apar în celulele corpului) nu sunt transmise.Mutațiile genelor pot fi clasificate în două moduri majore:

• Mutațiile ereditare sunt moștenite de la un părinte și sunt prezente pe tot parcursul vieții unei persoane în aproape fiecare celulă din organism. Aceste mutații sunt numite și mutații ale liniei germinale, deoarece sunt prezente în ovulul sau spermatozoizii părintelui, care sunt numite și celule germinale. Când un ovul și un spermatozoid se unesc, ovulul fertilizat rezultat primește ADN de la ambii părinți. Dacă acest ADN are o mutație, copilul care crește din ovulul fecundat va avea mutația în fiecare dintre celulele sale.
• Mutațiile dobândite (sau somatice) apar la un moment dat în timpul vieții unei persoane și sunt prezente numai în anumite celule, nu în fiecare celulă din organism. Aceste modificări pot fi cauzate de factori de mediu, cum ar fi radiațiile ultraviolete de la soare, sau pot apărea dacă se comite o greșeală, deoarece ADN-ul se copiază pe sine în timpul diviziunii celulare. Mutațiile dobândite în celulele somatice (altele decât celulele spermatozoizilor și ovulelor) nu pot fi transmise generației următoare.

Modificările genetice care sunt descrise ca mutații de novo (noi) pot fi fie ereditare, fie somatice

În unele cazuri, mutația are loc în ovulul sau sperma unei persoane, dar nu este prezentă în niciuna dintre celelalte celule ale persoanei. În alte cazuri, mutația are loc în ovulul fecundat la scurt timp după unirea ovulului și a spermatozoizilor. (De multe ori este imposibil să spunem exact când a avut loc o mutație de novo.) Pe măsură ce ovulul fertilizat se divide, fiecare celulă rezultată din embrionul în creștere va avea mutația. Mutațiile de novo pot explica tulburările genetice în care un copil afectat are o mutație în fiecare celulă din organism, dar părinții nu au și nu există istoric familial al tulburării.

Drugs & Compounds for ASXL2 Gene