2.1 . Microbiota intestinală

Microbiota în general se referă la microbi comensali, patogeni și simbiotici care se găsesc în organismele multicelulare care includ nu doar bacterii, ci și alți microbi, cum ar fi protista, ciuperca și virușii. 8 Intestinul acționează ca habitatul major al microbiotei umane și descrie populația microbiană care locuiește pe lungimea și lățimea tractului gastrointestinal (GI) al mamiferelor. Intestinul uman este format din aproximativ 500-1000 de specii bacteriene, iar flora intestinală sănătoasă este în mare parte responsabilă de menținerea stării generale de sănătate a individului. 9 Există numeroase funcții îndeplinite de microbiota intestinală care include; menținerea integrității barierei intestinale, stimulând regenerarea epiteliului prin producerea de acizi grași cu lanț scurt(SCFA) și alți metaboliți, ducând la producerea de mucus , fermentarea carbohidraților nedigerabili și multe altele. 10 , 11 Microbii intestinali participă, de asemenea, la maturizarea sistemului imunitar, la sinteza și metabolismul anumitor nutrienți esențiali, vitamine și hormoni, precum și la excreția unor medicamente din organism. Interacțiunile microbiotei cu creierul sunt probabil să înceapă la începutul fătului în curs de dezvoltare. Dovezile prezente susțin cu tărie că există transportul bacteriilor și al metaboliților acestora între mamă și făt prin lichidul amniotic . După naștere, nou-născutul este expus la microbii de mediu și intestinul începe să înceapă o adevărată colonizare. 12Modul de naștere, vaginală sau cezariană, starea de sănătate a mamei va influența microbii care au colonizat prima dată în intestin. În timpul copilăriei timpurii, factorii care determină compoziția microbiană intestinală includ alăptarea, dieta și tratamentul cu antibiotice. 13 Două specii majore, adică Bacteroidetes și Firmicutes , formează cea mai mare parte a microflorei intestinale. 14 Multe studii au arătat că o dietă maternă bogată în grăsimi în timpul sarcinii scade nivelul de Bacteroides la nou-născuți. În plus, obezitatea maternă în timpul sarcinii și diabetul gestațional modifică microbiota intestinală și ar putea fi asociată cu autismul . 15 ,16 După cum arată Buffington și colab., disbioza și fenotipurile asemănătoare autismului la șoareci pot fi induse de dieta maternă bogată în grăsimi, iar Lactobacillus reuteri ajută la restabilirea acestor modificări. 17

2.2 . Microbiota Axa intestin-creier

Axa intestin-creier este considerată ca semnalizarea biochimică bidirecțională care are loc între intestin și creier care acționează prin sistemul neuroendocrin , sistemul neuroimunitar, axa hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA), sistemul nervos simpatic și parasimpatic , sistemul nervos enteric. (ENS) și nervul vag . 18 , 19 În studii recente, axa intestin-creier a fost legată de microbiota intestinală și rolul său a fost studiat în diferite boli precum obezitatea, boala Alzheimer, diabetul de tip 2. 20Microbiota a apărut ca regulatorii cheie ai funcționării creierului intestinal, ducând astfel la „axa microbiotă-intestine-creier” distinctă. Au fost utilizate abordări multiple pentru a investiga această axă, inclusiv utilizarea animalelor fără germeni (GF), agenți probiotici , epuizarea indusă de antibiotice. a microbilor intestinali etc. 19 , 21 , 22 , 23 , 24 Studiul pe șoareci GF (șoareci crescuți fără nicio expunere la microbi) a arătat efecte asupra creierului, cum ar fi modificări ale sociabilității, activității locomotorii și comportamentului stereotip repetitiv care descriu rolul vital al microbiotei intestinale. în reacția normală la stres, sociabilitatea, cunoașterea și menținerea homeostaziei sistemului nervos central . 21 , 22 Un alt studiu a fost efectuat pe șoareci sănătoși cărora li sa administrat tulpina B.longum 1714 (probiotic) care a arătat efect anti-stres și creșterea funcției neurocognitive la șoarecii sănătoși. 23 Într-un alt studiu pe șoareci (două grupuri constau din masculi martor netratați și masculi tratați cu antibiotice), epuizarea microbiotei de la înțărcare încolo prin intermediul tratamentului cronic cu antibiotice [cocktailul antibiotic a constat din Ampicilină (1 mg/ml), Vancomicină (5 ). mg/ml), Neomicina (10 mg/ml), Metronidazol (10 mg/ml) și suplimentat cu Amfotericin-B (0,1 mg/ml)] influențează anxietatea, comportamentul cognitiv și neuromodulatorii cheie (triptofan, monoamine ).și neuropeptide) ale axei intestin-creier sugerând că dereglarea acestei axe poate contribui la patogeneza tulburărilor asociate cu anxietatea și cogniția alterate. Mai mult, literatura de specialitate a arătat că microbiota intestinală își exercită acțiunea asupra creierului prin influența sa asupra producției și exprimării neurotransmițătorilor precum serotonina, acidul gama-aminobutiric (GABA) și aferente senzoriale, producția de diferiți metaboliți bacterieni și reglarea imunității mucoasei . Pe de altă parte, sistemul nervos central (SNC) își exercită acțiunea asupra microbiotei prin metamorfoză în producția de mucoase și biofilm, modularea motilității tractului gastrointestinal (GIT), alterarea echilibrului permeabilității intestinale .și reorganizarea funcțiilor imune. 25

2.3 . Disbioza în intestin care duce la ASD

Rapoartele sugerează că pacienții cu autism aveau o abundență crescută de Proteobacterium , Lactobacillus, Bacteroides, Desulfovibrio , Clostridium , în timp ce nivelurile de Bifidobacterium , Blautia , Dialister , Prevotella , Veillonella și Turicibacter au fost constant mai scăzute la ei în comparație cu martorii sănătoși. 35 Proteobacteria, prezentă abundent în intestinul pacienților cu autism, este asociată cu inflamația gazdei. 36 Studiile pe animale au sugerat că Proteobacteria produce LPS care poate reduce nivelul de glutation(GSH) în creier, care este un antioxidant. 37 , 38 Un alt microbi intestinal important este Bacteroides , care este principalul producător de propionat în intestin, iar abundența de propionat în fecale se corelează puternic cu abundența Bacteroides la pacienții care suferă de autism. 39 Nivelul altui microbi, adică Clostridium , este crescut la pacienții cu autism, adică principalul producător de propionat, care este utilizat în continuare pentru gluconeogeneza hepatică. 40 Clostridium produce endotoxine și propionat care pot fi asociate cu severitatea simptomelor ASD. 41 Unele specii deClostridium produce p-crezol care poate determina reducerea GSH și este raportat a fi un posibil biomarker urinar pentru autism0. 42 , 43 S-a sugerat că reducerea Clostridium duce la îmbunătățirea simptomelor comportamentale și gastrointestinale, cum ar fi diareea, așa cum au demonstrat Sandler și colab.; în care s-a observat o ameliorare pe termen scurt la copiii cu autism după tratamentul cu vancomicină orală (un antibiotic slab absorbit cunoscut că distruge Clostridia și alte organisme gram pozitive). Îmbunătățirea pe termen scurt poate fi explicată prin faptul că tratamentul cu vancomicină reduce populația de Clostridium dar datorită persistenței sporilor, Clostridiumnivelurile revin odată cu încetarea tratamentului. Astfel, se poate concluziona că îmbunătățirea pe termen scurt din tratamentul cu vancomicină s-ar putea datora eliminării temporare a microbilor care produc neurotoxine precum Clostridium . 44

Există unele rezultate contradictorii cu privire la modificările Akkermansia și Sutterella la pacienții cu autism. Efectele Akkermansia , o bacterie degradatoare de mucină care rezidă în intestin, au fost studiate la copiii cu TSA. Niveluri mai scăzute de abundență de Akkermansia au fost luate ca o indicație a barierei subțiri de mucus GI; indicând indirect afectarea permeabilității intestinale la copiii care suferă de TSA. 45 Sutterella poate controla metabolismul mucoasei și integritatea celulelor epiteliale intestinale. 46 Modificările microbilor care degradează mucusul pot avea un impact asupra barierei mucoase din intestin. O altă bacterie, bacteria Faecalieste considerat benefic în autism datorită funcției sale de producere a butirat cu acțiune antiinflamatoare. 47 Drojdia prezentă în intestin precum Candida albicans are ca rezultat absorbția carbohidraților și eliberează toxine. Candida poate interacționa cu ansamblul microbiotei și poate contribui la disbioză. Kantarcioglu și colab., într-un studiu au izolat 338 de tulpini de drojdie din 415 probe de scaun ale persoanelor cu autism. 81,4% au fost Candida albicans printre tulpinile de drojdie. 48 Strati et al., au descoperit că Candida a fost de două ori mai abundentă la persoanele cu TSA în comparație cu cei normali. S-a emis ipoteza că Candida albicansatunci când este prezent în exces, poate fi asociat cu autismul, deoarece produce amoniac care reacționează cu acidul propionic în tractul gastrointestinal și se transformă în beta-alanină, oarecum comparabilă structural cu GABA. Beta alanina poate traversa BBB și acționează ca antagonist parțial GABA care blochează parțial situsurile receptorilor GABA , suficient pentru ca creierul să producă în exces GABA pentru a atinge echilibrul homeostatic. Prin urmare, un exces de GABA (neurotransmițător inhibitor) produs poate ajuta parțial la explicarea apariției comportamentelor autiste. 49 , 50