Infecție maternă în timpul sarcinii și tulburărilor spectrului de autism
Ousseny Zerbo, doctor, Yinge Qian, MS, [...] și Lisa A. Croen, doctor
Abstract
Am efectuat un studiu de control de caz cuib incluzând 407 de cazuri și controale potrivite pentru frecvența 2075 pentru a investiga asocierea dintre infecțiile materne în timpul sarcinii și riscul de tulburări ale spectrului de autism (ASD). Cazurile, controalele și infecțiile materne au fost constatate din bazele de date clinice Kaiser Permanente din California de Nord. Nu există o asociere generală între diagnosticarea oricărei infecții materne în timpul sarcinii și ASD (proporție de cotă ajustată [ORadj] = 1,15, 95% interval de încredere [CI] 0,92 - 1,43). Cu toate acestea, femeile cu infecții diagnosticate în timpul internării la spital (ORadj = 1,48, 95% CI1.07 - 2,04), în special infecțiile bacteriene (ORadj = 1,58, IC 95% 1,06 - 2,37), aveau un risc crescut de a naște un copil cu TSA .Infecții multiple în timpul sarcinii au fost asociate cu ASD (ORadj = 1,36, IC 95% 1,05 - 1,78).
Cuvinte cheie: Infecție maternă, sarcină, tulburare a spectrului de autism
Tulburările de spectru autism (ASD) sunt un grup de tulburări neurodezvoltate definite în comportament, caracterizate prin tulburări de interacțiune socială și comunicare în combinație cu comportamente și interese stereotipate sau restrânse. Deși nu este diagnosticat în mod obișnuit decât după cel de-al doilea an de viață, dovezi din studiile de neuropatologie indică faptul că procesele biologice care conduc la ATS încep în timpul dezvoltării fătului. Geschwind, 2008 ), factorii non-genetici joacă probabil un rol de asemenea ( Hallmayer et al., 2011) și pot contribui la creșterea TDAdiagnosticat, care a fost raportat pe scară largă în ultimele două decenii ( Croen și colab., 2002 ; Hertz-Picciotto și Delwiche, 2009 )
Studii epidemiologice anterioare indică faptul că expunerea prenatală la infecții virale este o posibilă cale prin care tulburările din spectrul autismului (TSA) ar putea fi inițiate la unii copii. Au fost raportate cazuri de autism în urma citomegalovirusului congenital, a virusului herpes simplex perinatal și a infecțiilor cu rubeolă congenitală ( Chess, 1971 ; Deykin și MacMahon, 1979 ; Ghaziuddin et al., 1992 ; Yamashita et al., 2003 ) rubeola, oreionul și expunerea postnatală la oreion și varicela au fost asociate cu un risc mai mare de autism într-un studiu epidemiologic mare. ( Mason-Brothers și colab., 1990 ) Recent, febra maternă în timpul sarcinii a fost legată de un risc crescut de ASD. ( Zerbo et al., 2012 ) Studiile modelului animal au arătat, de asemenea, că comportamentele asemănătoare autismului pot fi induse de expunerea infecțioasă maternă în timpul gestației ( Shi și colab., 2003 ) și, în absența antigenelor virale, prin stimularea în timpul gestației materne răspuns imun. ( Hsiao și Patterson, 2012 ; Malkova și colab., 2012 ; Shi și colab., 2009 ) Anticorpii materni crescuți ca răspuns la viruși sau bacterii pot traversa placenta și pot perturba neurodezvoltarea fetală prin re-cross nuanțare cu antigene ale creierului fetal prin mimetică moleculară. ( Braunschweig și Van de Water, 2012 ; Shi și colab., 2003 ) La șoareci, structura creierului asemănătoare cu autism și tiparele comportamentale au fost induse în urmașii barajelor injectate în timpul sarcinii cu anticorpi serici obținuți de la o mamă de copii cu autism. ( Dalton et al., 2003 ) La om, nivelurile mai mari de imunoglobuline din sângele nou-născutului au fost asociate cu un risc mai mic pentru autism, o constatare care poate fi în contradicție cu ipoteza că infecția maternă este un factor de risc pentru autism. ( Grether și colab., 2010 ) Prin urmare, sunt necesare studii suplimentare umane pentru a clarifica posibila asociere între infecțiile materne sau markerii infecțiilor și riscul de autism.
Am efectuat un studiu de caz de control pentru a investiga asocierea potențială dintre infecția maternă în timpul sarcinii și riscul de a naște un copil diagnosticat ulterior cu un TSA.
metode
Studiul populației
Populația noastră de studiu a fost obținută din Studiul Perinatal al Autismului Copilă (CHAPS), un studiu de caz de control mare care examinează factorii de risc pre-, peri- și neonatali pentru TSA în rândul membrilor Kaiser Permanente din California de Nord (KPNC). ( Croen et al., 2005 ) KPNC este un model de grup, planul integrat de sănătate care oferă îngrijiri pentru peste 3,2 milioane de rezidenți din nordul Californiei.Calitatea de membru KPNC reprezintă aproximativ 30% din populația asigurată din regiune și este similară demografic din punct de vedere al rezidenților din județele deservite de KPNC, cu excepția faptului că persoanele foarte sărace și foarte bogate sunt subreprezentate. ( Krieger, 1992 ) Cazurile și controalele au fost identificate din cohorta de sugari născuți la o instalație KPNC între ianuarie 1995 și iunie 1999, care au rămas membri KPNC cel puțin 2 ani după naștere. Cazurile (n = 420) au fost definite drept copii cu cel puțin un diagnostic al unei TSA, incluzând autismul (Clasificarea internațională a bolilor, a 9-a revizuire, modificarea clinică [codul ICD-9-CM] 299.0) și tulburarea Asperger sau tulburarea dezvoltării nervoase. Altfel specificat (PDD_NOS) (cod ICD-9-CM 299.8) înregistrat oricând între ianuarie 1995 și decembrie 2002.
Diagnosticele ASD au fost identificate prin scanarea electronică a bazelor de date clinice pentru ambulatoriu KPNC, care conțin toate diagnosticele făcute la vizitele în ambulatoriu care au loc la unitățile din cadrul planului și în afara instalațiilor aprobate. Cinci controale pe caz (n = 2.100) au fost selectate aleatoriu din cohorta nașterilor KPNC fără un diagnostic ASD, frecvența potrivită cazurilor de sex, an naștere și spital de naștere.
Pentru a asigura independența observațiilor cu privire la caracteristicile mamei, am prelevat câte un copil de la fiecare femeie pentru a fi inclus în dosarul analitic astfel: dacă o femeie a avut un copil cu autism și celălalt fără autism, am selectat copilul cu autism (n = 13);dacă doi copii de control, am selectat la întâmplare unul (n = 5). Niciuna dintre cele 13 mame de caz nu a avut doi copii cu autism. În plus, am exclus 20 de copii eșantionați inițial sub control și care au fost ulterior diagnosticați cu un TSA. Eșantionul analitic final a fost format din 407 de cazuri și 2.075 de controale.
Infecții materne
Tipul și calendarul infecțiilor materne în timpul sarcinii au fost constatate din bazele de date KPNC, care surprind în mod prospectiv toate diagnosticele făcute în timpul spitalizărilor de spital și vizitele clinicii ambulatorii din cadrul KPNC și au fost aprobate în spațiile exterioare. Au fost incluse toate infecțiile diagnosticate cu 30 de zile înainte de concepție până la data livrării.
Infecțiile, definite prin codurile ICD-9-CM, au fost grupate în funcție de două mari categorii: infecții specifice organismului (infecții virale, bacteriene, micoase, parazitare, necunoscute) și specifice organelor (cardiovasculare, ureche, ochi, gastrointestinale, genitourinare, respirator inferior, respirator superior, piele, altul, necunoscut). Fiecare cod ICD-9-CM a fost atribuit unui organism și unei categorii de organe. Infecțiile pentru care tipul de organism sau organul afectat nu au putut fi determinate cu certitudine au fost atribuite categoriei necunoscute. În tabelul 1sunt afișate coduri specifice ICD-9-CM incluse în fiecare categorie. De asemenea, am stabilit numărul total de infecții materne diagnosticate în timpul sarcinii și numărul total din fiecare categorie de infecție și perioada de expunere. Infecțiile din aceeași categorie diagnosticate la mai puțin de 30 de zile între ele au fost considerate aceeași infecție și au fost numărate o singură dată.
Lista codurilor ICD-9-CM incluse în fiecare categorie de infecții, Studiu Perinatal pentru Autism la Copil, 1995 - 1999
Au fost definite patru perioade de expunere: preconcepție (cele 30 de zile anterioare ultimei menstruații (LMP)), primul trimestru (90 zile post-LMP), al doilea trimestru (90 - 179 zile post-LMP) și al treilea trimestru ( 180 zile post-LMP până la data livrării). „Orice timp în timpul sarcinii” a fost definit ca perioada dintre LMP și data nașterii și a exclus perioada de preconcepție.Pentru a ține cont de posibile inexactități în data LMP și de a surprinde infecțiile diagnosticate anterior concepției care ar fi putut fi încă active după concepție, perioada de preconcepție a fost inclusă ca un proxy pentru expunerea precoce la sarcină. Infecțiile din aceeași categorie diagnosticate în perioade de timp separate au fost contabilizate în fiecare perioadă, chiar dacă au apărut și într-o perioadă anterioară sau ulterioară.Informații despre expunerea maternă la medicamente anti-infecțioase au fost constatate din baza de date a farmaciei KPNC, care înregistrează toate rețetele eliberate pentru membrii KPNC. Au fost identificate toate rețetele în cele 30 de zile înainte de concepție până la sfârșitul sarcinii cu copilul studiat.Medicamentele au fost grupate în funcție de tipul de organism vizat (de exemplu, antibiotic, antiviral, antiparazitar, antifungic). S-a presupus că expunerea la medicamente într-o anumită perioadă de timp a fost eliberată dacă s-a eliberat o rețetă în perioada respectivă.
covariabilele
Informații privind mai multe caracteristici materne (vârsta la naștere, rasa / etnia, atingerea educațională la naștere, paritatea) și caracteristicile sugarului (sex, greutate la naștere, vârstă gestațională, pluralitate [adică, singleton sau multiplu]) au fost obținute din evidențele medicale și planul de sănătate și baze de date statistice vitale.
Analize statistice
Caracteristicile cazurilor și controalelor au fost comparate folosind tabele de urgență. Analiza de regresie logistică necondiționată a fost realizată pentru a produce raporturi de probă ca măsură de asociere între TSA și infecția maternă în timpul sarcinii. Pentru fiecare definiție a expunerii (specifică organismului, specifică organului), am examinat asociațiile în funcție de perioada de expunere (oricând în timpul sarcinii, preconcepție, 1 trimestru, 2 trimestru, 3 trimestru). Modelele de regresie logistică au fost rulate pentru infecțiile diagnosticate în timpul vizitelor de spital și de ambulatoriu combinate și separat pentru infecțiile diagnosticate în timpul vizitelor de spital. De asemenea, am efectuat analize stratificate prin consumul de medicamente pentru tratarea infecțiilor. Femeile fără infecții pe întreaga perioadă de la 30 de zile înainte de LMP până la sfârșitul sarcinii au fost considerate neexpuse pentru toate analizele.Caracteristicile mamei și sugarului asociate atât cu starea cazului de control, cât și cu infecția maternă în timpul sarcinii au fost considerate potențiale confuzii și s-au înscris în modele multivariate care prezic ASD. Am adaptat la o serie de modele de regresie multivariate, care includ inițial expunerea principală și toate potențialele confuzii identificate în analiza bivariate. Covariatele au fost păstrate în model numai dacă au modificat mărimea raportului de probabilitate a infecției materne cu cel puțin 10%. Toate variabilele de potrivire (sex, an de naștere, spital de naștere) au fost incluse în toate analizele multivariate, indiferent de impactul ratelor de cotă. Deoarece nașterea prematură poate fi intermediară între infecția maternă ( Cram și colab., 2002 ) și autism ( Pinto-Martin și colab., 2011 ), analizele nu au fost stratificate în funcție de vârsta gestațională.Stratificarea pe o variabilă care poate fi un marker pentru expunere ar duce la rezultate părtinitoare. ( Hernan și colab., 2002 ; Weinberg, 1993 ) Estimările riscurilor au fost calculate numai pentru categoriile de infecție pentru care au fost expuse cel puțin 5 cazuri și 5 controale.
Procedurile de studiu au fost aprobate de Consiliul de revizuire instituțională KPNC și Comitetul de Stat din California pentru protecția subiecților umani.
Rezultate
Copiii cu tulburare de spectru autism (TSA) au fost mai predispuși decât copiii de a controla să fie nașteri multiple (gemene sau triplete), născuți la <37 a="" aib="" alb="" au="" avut="" care="" class="fig-table-link figpopup" co-class="co-fig" co-legend-rid="" de="" educa="" era="" fost="" gesta="" href="https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=2&hl=ro&nv=1&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&tl=ro&u=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4108569/table/T2/&xid=17259,15700021,15700186,15700191,15700256,15700259,15700262,15700265&usg=ALkJrhgisgZGipVoXNbE_Swdu6wd7KcBRw&report=objectonly" i="" ie="" la="" m="" mai="" mam="" mare="" na="" nalt="" nbsp="" ni="" nivel="" non-hispanic="" o="" pt="" rid-figpopup="T2" rid-ob="ob-T2" s="" style="box-sizing: border-box; color: #642a8f; cursor: pointer; display: inline-block !important; text-decoration-line: none; zoom: 1 !important;" target="_blank" tere="" un="">tabelul 2
Caracteristicile populației studiate, Kaiser Permanente, California de Nord, Autism Perinatal Study, 1995 - 1999
Toate infecțiile combinate
Aproape 50% din atât cazurile, cât și mamele de control au avut cel puțin o infecție diagnosticată ca ambulator sau internat în orice moment al sarcinii. Frecvența infecției materne oricând în perioada de sarcină, pentru perioada de preconcepție și pentru fiecare trimestru a fost similară pentru cazuri și controale ( tabelul 3).
Ratele de cote brute și ajustate (ORadj) și 95% Intervalele de încredere (CI) pentru tulburările de spectru de autism (ASD) asociate cu orice infecție maternă, Kaiser Permanente California de Nord Autism Perinatal Study, 1995 - 1999
Infecții specifice organelor
Infecțiile genitourinare (GU) au fost printre infecțiile mai frecvent diagnosticate în timpul sarcinii, atât în cazurile, cât și la mamele de control ( tabelul 4 ). Pe parcursul întregii perioade de sarcină și în timpul celui de-al 2-lea și al 3-lea trimestru, infecțiile cu GU au fost diagnosticate ceva mai des în cazul în care mamele de control, dar estimările de risc au o semnificație de graniță ( tabelul 4 ). Cele mai frecvent diagnosticate infecții cu GU în timpul sarcinii au fost Vulvovaginita Candida (ICD-9-CM 112.1), Infecția tractului urinar nespecificat altfel (NOS) (ICD-9-CM 599.0) și Vaginita NOS (ICD-9-CM 616.10).
Ratele de cote brute și ajustate (ORadj) și 95% Intervalele de încredere (CI) pentru tulburările de spectru de autism (ASD) asociate cu infecțiile specifice organelor, Kaiser Permanente, California de Nord, Autism Perinatal Study, 1995 - 1999
Infecțiile cutanate diagnosticate în perioada de preconcepție și infecțiile sistemului de organe necunoscute diagnosticate oricând în timpul sarcinii și al 2-lea trimestru au fost, de asemenea, mai frecvente în cazul în care mamele în comparație cu controalele ( Tabelul 4 ).
Infecții specifice organismului
Infecțiile bacteriene materne în timpul sarcinii, în timpul celui de-al doilea trimestru și al treilea trimestru au fost asociate cu un risc moderat de ASD crescut (Tabelul 5
Ratele de cote brute și ajustate (ORadj) și 95% Intervalele de încredere (CI) pentru tulburările de spectru de autism (ASD) asociate cu infecțiile specifice ale organismului selectat, Kaiser Permanente, California de Nord, Autism Perinatal Study, 1995 - ...
Mamele copiilor cu TSA au fost diagnosticate cu infecții virale nu mai des decât mamele copiilor de control în orice moment în timpul sarcinii sau în orice trimestru ( tabelul 5 ). Nu au existat diagnostice de citomegalovirus sau rujeolă la această populație de studiu, iar alte infecții virale specifice raportate anterior asociate cu risc de TSA au fost diagnosticate în mod rar (Herpes Simples: 3 cazuri, 21 de controale; gripă: 3 cazuri, 19 controale; rubeolă: 0 cazuri, 1 control; Varicela: 0 cazuri, 4 controale).
Infecțiile micozale în timpul sarcinii au fost asociate în mod marginal cu un risc crescut de ATS ( Tabelul 5 ).Infecțiile parazitare au fost rare și au fost observate doar la mamele de control.
Infecții diagnosticate în timpul spitalizărilor
Mamele de caz au fost cu aproximativ 50% mai multe probabilități decât mamele de control să aibă o infecție diagnosticată în timpul internării la spital la un moment dat în timpul sarcinii ( tabelul 6 ). Cele mai multe infecții internate au avut loc în al treilea trimestru și au fost diagnosticate în ziua nașterii (49/59 printre cazuri, 214/242 printre controale). Deși nu sunt foarte frecvente, infecțiile internate diagnosticate în al doilea trimestru au fost asociate cu cel mai ridicat risc de ASD ( Tabelul 6 ). Infecțiile bacteriene au reprezentat majoritatea infecțiilor diagnosticate în timpul internării într-un spital și au fost asociate cu un risc crescut de ASD ( tabelul 6 ). Majoritatea infecțiilor bacteriene au fost diagnosticate în al treilea trimestru.Infecțiile genitourinare (50% cazuri vs. 44% controale), infecții ale tractului urinar (23% cazuri vs. 14% controale) și infecții cu lichide amniotice la naștere (40% cazuri vs 5,1% controale) au fost cele mai frecvent diagnosticate infecții bacteriene . Un procent foarte mic de infecții bacteriene în al treilea trimestru au fost diagnosticate ca vaginoză bacteriană (1/35 mame de cazuri și 6/144 mame de control).
Ratiile de cote brute și ajustate (ORadj) și 95% Intervalele de încredere (CI) pentru tulburările de spectru de autism (ASD) asociate cu infecții materne diagnosticate în timpul unei spitalizări de spitalizare, Kaiser Permanente, Nordul Californiei, Autism Perinatal ...
Număr de infecții
Mamele copiilor cu TSA aveau mai multe șanse decât mamele de control să aibă două sau mai multe infecții în timpul sarcinii (34,5% față de 29,1% ORadj = 1,36, IC 95% 1,05 - 1,78). Două sau mai multe infecții diagnosticate în al treilea trimestru de sarcină au fost asociate cu un risc crescut și mai mare de ASD (16,5% față de 10,6% ORadj = 1,76, IC 95% 1,25 - 2,48)
Tratament
Tratamentul infecției în mediul ambulatoriu nu a modificat asocierea dintre infecția maternă în timpul sarcinii și riscul de TDA.Riscul de TSA a fost similar statistic pentru mamele care și-au tratat infecția (94 de cazuri și 444 de controale, ORadj = 1,14, IC 95% 0,86 - 1,50) și pentru mamele care nu și-au tratat infecția (104 cazuri și 516 controale, ORadj = 1,13,95 % CI 0,86 - 1,47).
Discuţie
În studiul nostru, aproximativ 50% dintre femei au avut o infecție documentată în timpul sarcinii.Această proporție este similară cu 64% raportate anterior de Collier și colab. (2009) . Nu am găsit o asociere generală între diagnosticarea oricărei infecții materne în timpul sarcinii și ASD la copil. Cu toate acestea, femeile cu infecții diagnosticate în timpul internării în spital, în special infecțiile bacteriene, aveau un risc crescut de a naște un copil care a fost diagnosticat cu TSA. Cele mai frecvent diagnosticate infecții bacteriene în studiul nostru au fost infecțiile tractului urinar. Un studiu anterior care a găsit o asociere între infecția bacteriană diagnosticată în timpul unei spitalizări și ASD, de asemenea, a raportat infecții ale tractului urinar drept cea mai frecventă infecție bacteriană. ( Atladottir și colab., 2010 ) Infecțiile diagnosticate în mediul intern sunt probabil mai severe decât cele diagnosticate în setarea în ambulatoriu. Descoperirile noastre conform cărora mamele cu 2 sau mai multe infecții diagnosticate aveau un risc mai mare de a avea un copil cu autism susține, de asemenea, sugestia că infecțiile mai severe în timpul sarcinii pot crește riscul de apariție a bolii. În studiul de față, proporția de femei cu infecție diagnosticată în timpul unei spitalizări (16% dintre mamele de caz și 12% din mamele de control) este mult mai mare decât cea raportată de două studii daneze anterioare, care au raportat, respectiv, doar 1,3% ( Atladottir, et al ., 2010 ) și 2%. ( Abdallah și colab., 2011 )
Nu am observat o asociere între infecțiile virale materne în timpul sarcinii și riscul de ASD. Acest lucru este în contrast cu rapoartele de caz anterioare și studii mici care indică faptul că rubeola, citomegalovirusul și gripa au crescut riscul de TDA. ( Chess, 1971 ; Deykin și MacMahon, 1979 ; Yamashita și colab., 2003 ) Nu au fost înregistrate diagnostice de infecții cu citomegalovirus și rubeolă în documentele medicale din populația noastră de studiu.Rezultatele noastre sunt, de asemenea, în contradicție cu cele din două studii recente daneze.Primul a raportat o asociere între infecția virală maternă în primul trimestru și ASD la urmași ( Atladottir, et al., 2010 ) și al doilea a constatat un risc crescut de autism infantil asociat cu infecția gripală maternă în timpul sarcinii ( Atladottir et al. , 2012 ) Deși ambele studii au inclus dimensiuni mari de eșantion, rezultatele celui de-al doilea studiu s-au bazat pe infecția de gripă auto-raportată colectată de la femei la scurt timp după ce au rămas însărcinate, mai degrabă decât pe diagnostice documentate de medic. Datele auto-raportate cu privire la infecție pot suferi de supra-numărare sau sub-numărare, în funcție de gravitatea și caracteristicile mamelor legate de accesul la îngrijiri de sănătate și comportament care solicită îngrijiri.Este, de asemenea, posibil ca înregistrările medicale să subcontracteze infecțiile virale, deoarece medicii descurajează să-și caute serviciile pentru viruși.
Femeile care au avut o infecție cu 30 de zile înainte de concepție aveau un risc nonstatic crescut de a avea un copil diagnosticat cu autism.Acest lucru sugerează că activarea imună a mamei în jurul momentului concepției poate avea un impact negativ asupra neurodezvoltării fetale
Studiul nostru a avut mai multe puncte forte, incluzând un număr mare de subiecți, identificarea cazurilor pe bază de populație și controale din aceeași cohortă de naștere, utilizarea informațiilor colectate prospectiv cu privire la diagnostice documentate în fișele medicale și un grup de comparație intern adecvat corespunzător, fără documente Diagnostic ASD. Am putut, de asemenea, să examinăm riscul pentru perioade specifice din timpul sarcinii și să ne ajustăm pentru câteva covariate importante.
În ciuda acestor puncte forte, constatările noastre trebuie luate în considerare în contextul mai multor limitări ale studiului. Starea ASD a fost determinată prin diagnostice înregistrate în registrele medicale și nu au fost validate printr-o evaluare clinică standardizată pentru toate cazurile. Cu toate acestea, într-un subset de 50 de copii evaluați cu Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) ( Lord și colab., 1994 ) și cu Autism Diagnostic Observation Schedule-Generic (ADOS-G) ( Lord et al., 2000 ) , 94% au îndeplinit criteriile pentru ASD pentru ambele instrumente și 100% au îndeplinit criteriile pentru cel puțin un instrument. ( Croen și colab., 2008 ) În plus, studiile de validare a înregistrărilor efectuate de investigatori au demonstrat că cel puțin 90% dintre copiii cu un diagnostic de ASD înregistrat în bazele de date electronice KPNC au documentație consistentă cu un diagnostic de autism bazat pe DSM. -Criterii VI ( Croen, et al., 2008 ) Nu am putut să evaluăm subgrupuri fenotipice de cazuri, bazate pe gravitatea TDA sau alte caracteristici, precum prezența dizabilității intelectuale, deoarece datele din registrele medicale nu au fost suficiente pentru a preciza și cu exactitate faceți complet aceste distincții.
Infecțiile incluse în studiul nostru s-au limitat la cele documentate în fișele medicale și pe baza codurilor de diagnostic ICD9, mai degrabă decât la dovezi serologice. Nu au fost luate în considerare infecțiile sau bolile subclinice pentru care femeile nu au solicitat asistență medicală.Informațiile despre tratament s-au limitat la medicamentele pe bază de rețetă prelevate la o farmacie KPNC și pot să nu reflecte cu exactitate expunerea reală la toată utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii.Analiza noastră ar putea să fi ratat medicamente fără vânzare, precum reducătoare de febră sau antiinflamatoare și medicamente subcontractate date femeilor în timpul spitalizării lor. Nu am avut informații despre posibilii factori confuzivi, cum ar fi aportul de alcool sau suplimentarea de vitamine.Analiza noastră a fost de asemenea împiedicată de un număr mic în unele celule, ceea ce se reflectă în intervalele largi de încredere din jurul unora dintre estimările punctuale. Mai mult, din cauza dimensiunii relativ mici a eșantionului, am avut puterea limitată de a distinge efectul tratamentului de cel al infecției asupra riscului de TSA. În cele din urmă, deoarece ne-a interesat identificarea tuturor asociațiilor posibile, nu am corectat rezultatele pentru comparații multiple. Datorită numărului de analize pe care le-am efectuat, descoperirile noastre s-ar putea datora întâmplării și ar trebui să necesite urmărire în studii mai mari.
Mecanismul prin care infecția maternă în timpul sarcinii ar putea duce la tulburări neurodezvoltate, cum ar fi autismul, nu este clar.Studiile anterioare au sugerat atât efecte directe prin trecerea organismelor infecțioase prin placentă, cât și intrarea în mediul fetal ( Aronsson și colab., 2002 ) sau efecte indirecte prin activarea imună a mamei. ( Hsiao și colab., 2012 ; Malkova, et al. , 2012 ; Patterson, 2011 ) Activarea sistemului imunitar matern prin mimică virală sau bacteriană ( Ashdown și colab., 2006 ) în absența organismelor efective este suficientă pentru a induce structura și comportamentul anormal al creierului la urmașii de animale. ( Shi, et al., 2009 ; Short și colab., 2010; Soumiya și colab., 2011 ) Citokinele și chemokinele joacă un rol în neurodezvoltare, incluzând migrația neuronală și plasticitatea sinaptică în timpul dezvoltării. ( Bauer și colab., 2007 ; Rostene și colab., 2007 ) Cu toate acestea, în unele cazuri, acestea pot fi în detrimentul fătului în curs de dezvoltare. La modelele de animale, injecția de citokină interleukină (IL) 6 la șoarecii gravide a dus la dezvoltarea anomaliilor neurodezvoltării la urmași. Studiile modelului animal au sugerat că asocierea dintre infecția gripei materne și tulburările neurodezvoltate precum autismul poate fi mediată prin IL-6. ( Smith și colab., 2007 ) Cu toate acestea, astfel de descoperiri nu au fost reproduse în studiile umane. Nu se cunoaște modul în care activarea imună a mamei (MIA) prin niveluri crescute de citokine materne poate duce la anomalii de dezvoltare precum autismul. Au fost propuse trei căi posibile: a) citokinele de origine maternă traversează placenta și acționează asupra sistemului nervos central fetal care duce la tulburări neurodezvoltate ulterioare, b) MAI induce o stare inflamatorie placentară care duce la secreția de citokine placentare care poate trece la făt și poate conduce la autism sau c) MAI poate declanșa un răspuns inflamator fetal care a fost raportat la copiii cu autism. ( Jonakait, 2007 ; Parker-Athill și Tan, 2010 ) Un experiment recent pe model de animale a sugerat că activarea imună a mamei în timpul sarcinii duce la celulele imunitare periferice modificate permanent în urmași ( Hsiao, et al., 2012 ) Este posibil ca o combinație a tuturor celor trei căi, la atingerea unui răspuns de prag, să convergă să afecteze traiectoria dezvoltării. Cu toate acestea, vor fi necesare studii viitoare pentru a evalua această ipoteză.
Un alt mecanism potențial prin care infecția maternă ar putea crește riscul de TDA este prin sarcină și complicații la naștere. (Revizuit în Guinchat et al., 2012 ) Există dovezi puternice că infecția maternă în timpul sarcinii este asociată cu nașterea prematură ( Cram și colab., 2002 ) și dovezi că nașterea prematură este asociată cu riscul de autism. ( Pinto-Martin și colab., 2011) Citokinele precum TNF-α sau IL-6 produse ca răspuns la infecții intrauterine au fost sugerate să contribuie atât la nașterea prematură, cât și la afectarea periventriculară a materiei albe. ( Dammann și O'Shea, 2008 ) În unele cazuri de autism, a fost raportată substanța albă anormală. ( Cheng și colab., 2010 )
Anterior, am descoperit că nivelurile crescute de citokine interferon γ (IFN-y), IL-4 și IL-5 în serul de sarcină mijlocie au fost asociate cu un risc crescut de ASD la copii. ( Goines et al., 2011 ) A recent De asemenea, studiul a raportat o asociere între citokine cu lichid amniotic (IL-4, IL-10, TNF-α și TNF-β), chemokine (MCP-1) și autism. ( Abdallah, et al., 2011 ; Abdallah și colab., 2012 ) Sunt necesare mai multe studii pentru a elucida mecanismele biologice care stau la baza asociațiilor dintre infecția maternă, nașterea prematură și autism.
Concluzie
Mai multe infecții materne și infecții bacteriene apărute în timpul sarcinii târzii, în special cele diagnosticate într-un cadru spitalicesc, au fost asociate cu un risc mai mare de autism. Sunt justificate studiile viitoare menite să depășească limitele acestui studiu și să elimine mecanismele biologice de bază care duc la această observație.
Recunoasteri
Autorii ar dori să îi mulțumească dr. Kath Dorward, MD, de la departamentul de Obstetrică și Ginecologie din Kaiser Permanente San Francisco pentru contribuția sa asupra infecțiilor materne în timpul sarcinii.
FINANȚAREA:
Acest studiu a fost finanțat din subvenții de la Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor, (U10 / CCU920392), Institutul de Cercetare al Fundației Kaiser și Autism Speaks.
Note de subsol
CONFLICTUL DE INTERES
Autorii declară că nu au un conflict de interese.
Rezultatele și concluziile din acest raport sunt cele ale autorilor și nu reprezintă neapărat punctele de vedere ale centrelor pentru controlul și prevenirea bolilor.
- sâmbătă, august 03, 2019
- 0 Comments
